Rakstā tiks sniegts imidazolīna receptoru agonistu raksturojums.
Narkotikas, kas vājina sirds un asinsvadu sistēmas simpātiskās kontroles centrālās daļas, ieņem nozīmīgu vietu mūsdienu antihipertensīvo zāļu vidū.
Šobrīd aktuāls ir jautājums par centrālas darbības antihipertensīvo zāļu uzlabošanu, pamatojoties uz imidazolīna tipa receptoru koncepciju. Jau ir ražoti četri selektīvi imidazolīna receptoru agonisti. Zāles ražo ar dažādiem tirdzniecības nosaukumiem. Šīs grupas galvenie aģenti ir moksonidīns (Cint, Physiotens) un rilmenidīns (Tenaxum, Albarel). Šīs ir vispopulārākās zāles, kas ir iekļautas imidazolīna receptoru agonistu sarakstā.
Funkcionālā specifika un receptoru lokalizācija
Receptoriimidazolīnu parasti iedala divās galvenajās grupās, ko sauc par I1 un I2.
Klasifikācija, to nozīme un funkcionālās pazīmes veido daudzu zinātnisku pētījumu pamatu.
I1-receptori atrodas smadzeņu stumbra neironu membrānās, nierēs, virsnieru medulla vielas šūnās, trombocītos un aizkuņģa dziedzerī. Tieši ar dominējošo šāda veida receptoru ierosmi ir saistīta mūsdienu antihipertensīvo zāļu ietekme. I2 tipa receptori ir lokalizēti smadzeņu garozas, trombocītu, aknu un nieru šūnu neironos. To nozīme kā it kā farmakoloģiskās ietekmes objekts līdz šim ir pētīta mazākā mērā.
Apskatīsim imidazolīna receptoru agonistu darbības mehānismu.
Darbības mehānisms
Galvenais antihipertensīvo zāļu mērķis ir I1 tipa imidazolīna centrālie receptori, kas atrodas iegarenās smadzenes ventrolaterālajā rostrālajā reģionā. To aktivizēšana izraisa asinsvadu motora centra tonusa samazināšanos, simpātisko nervu aktivitātes samazināšanos, kā rezultātā tiek vājināta norepinefrīna izdalīšanās no adrenerģiskajiem neironiem. Papildus šim mehānismam samazinās adrenalīna ražošana virsnieru dziedzeros, kuriem ir arī imidazolīna I1 receptori. Šādas ietekmes rezultāts ir rezistīvo asinsvadu tonusa samazināšanās, miokarda elektriskās stabilitātes palielināšanās un bradikardija.
Cita starpā imidazolīna receptori atrodas uz membrānāmkanāliņu epitēlija mitohondriji un nierēs.
Hipotensīvās iedarbības aktivizēšanā ir iesaistīta arī to stimulēšana (vairums pētnieku uzskata, ka šie receptori ir I1 tipa), kas izraisa nātrija jonu reabsorbcijas un diurētiskā efekta nomākšanu. To veicina arī renīna ražošanas samazināšanās, kas daļēji ir saistīta ar simpātiskās ietekmes samazināšanos.
Kad I1 receptori ir satraukti aizkuņģa dziedzera Langerhansa β-saliņu šūnās, tie izraisa pastiprinātu insulīna sekrēciju, kas reaģē uz ogļhidrātu slodzi un izraisa hipoglikēmisku efektu.
Apskatīsim visefektīvākos imidazolīna receptoru agonistus.
Moksonidīns (Cint, Physiotens)
Zāles gandrīz neietekmē α-adrenerģiskos receptorus un selektīvi ierosina I1 imidazolīna receptorus garenās smadzenēs. Tā rezultātā samazinās simpātiskās inervācijas tonuss, kā rezultātā samazinās kopējā perifēro asinsvadu pretestība un mazākā mērā sirds kontrakciju stiprums un biežums. Sirds izsviedes apjoms praktiski nemainās. Samazināts miokarda skābekļa patēriņš. Eksperimentāli pierādīta šāda moksonidīna darbība kā kardioprotektīvs. Tas vienmērīgi un efektīvi samazina diastolisko un sistolisko spiedienu, samazina angiotenzīna-II, norepinefrīna un aldosterona līmeni asinīs, renīna aktivitāti. Svarīga moksonidīna iezīme ir pacientam jau esošās miokarda hipertrofijas attīstības un mazināšanas novēršana.
TurklātTurklāt zālēm ir vienlaicīga hipoglikēmiska iedarbība imidazolīna aizkuņģa dziedzera receptoru ierosināšanas dēļ. Tas sastāv no glikozes piegādes palielināšanas šūnām, spēcīgāka glikogēna sintēze. Ir pierādīta arī moksinidīna lipīdu līmeni pazeminošā iedarbība.
Pēdējais lieliski uzsūcas kuņģa un zarnu traktā (apmēram 90%). Tas izdalās caur nierēm galvenokārt nemainītā veidā (mazākā mērā caur aknām), tomēr nav būtiskas kumulācijas pat ar vidēji smagu un vieglu nieru mazspēju. Šī imidazolīna receptoru agonista hipotensīvā iedarbība ilgst apmēram dienu. Pieradums pie moksonidīna un abstinences sindroms nav reģistrēts.
Šī rīka indikācijas
Simptomātiska arteriāla hipertensija un hipertensija, īpaši kombinācijā ar 2. tipa cukura diabētu un aptaukošanos (“metabolisko sindromu”), kā arī hipertensīvu krīžu nomākšanu.
Kādas ir indikācijas imidazolīna receptoru agonistam? Ja ārstēšana ir plānota, sākotnējais moksonidīna daudzums ir 0,2 mg no rīta vienu reizi dienā (iekšķīgi pēc ēdienreizes vai tās laikā). Ja pēc divām nedēļām efektivitāte nav pietiekama, devu palielina līdz 0,4 mg no rīta vai 0,2 mg vakarā un no rīta. Maksimālais vienreizējais daudzums ir 0,4 mg, dienā - 0,6 mg. Ja ir traucēta nieru ekskrēcijas funkcija, vienreizēja deva ir 0,2 mg dienā (ja sadala divās devās) - ne vairāk kā 0,4 mg. Īpaši pilnībā un ātri zāles uzsūcas arī paņemot zem mēles, veiksmīgimoksonidīnu hipertensijas krīžu gadījumā lieto sublingvāli (vienu reizi 0,4 mg sasmalcinātā veidā), kombinācijā ar kalcija kanālu blokatoriem vai vienu pašu, īpaši ar izradipīnu.
Dati no Ņikitina A. N. norāda, ka šajā gadījumā pēc 20 minūtēm ir samazinājums, bet pēc stundas - trokšņa izzušana galvā un galvassāpes, sejas pietvīkums. Sistoliskais spiediens pakāpeniski samazinās par aptuveni 19-20%, par 14-15 - diastoliskais, par 8-10 - sirdsdarbība.
Ārstēšanas laikā ar moksonidīnu pastāvīgi jāuzrauga spiediens.
Blakussimptomi
Šis imidazolīna receptoru agonists reti izraisa reiboni, ortostatisku hipotensiju. Sausums mutes dobumā ir nenozīmīgs, rodas tikai 7-12% pacientu. Retos gadījumos ir neliela sedatīva iedarbība.
Kontrindikācijas
Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulārā blokāde, slima sinusa sindroms, bradikardija (zem 50 sitieniem minūtē), ceturtās pakāpes asinsrites mazspēja, smaga nieru mazspēja, nestabila stenokardija, Reino slimība, vecuma kategorija līdz 16 gadiem (in pašlaik nav pieredzes par šo zāļu lietošanu pusaudžu un bērnu ārstēšanai), iznīcinoša endarterīta, laktācijas, parkinsonisma, grūtniecības, epilepsijas, glaukomas un garīgās depresijas ārstēšanai.
Kā šis selektīvais centrālais imidazolīna receptoru agonists mijiedarbojas ar citiem līdzekļiem?
Mijiedarbība ar citām vielām
Pastiprina citu antihipertensīvo zāļu iedarbību un var kombinēt ar tiem. Vienlaicīgi lietojot β-blokatorus un moksonidīnu, ir vēlams atcelt pirmo blokatoru. Retāk klonidīns pastiprina alkoholisko dzērienu, miega zāļu un nomierinošo līdzekļu iedarbību, taču no šādām kombinācijām labāk izvairīties. Lieliski darbojas ar diurētiskiem līdzekļiem. Var pastiprināt hipoglikēmisko zāļu iedarbību.
Cits imidazolīna I1 receptoru agonists ir aprakstīts tālāk.
Rilmenidīns (Tenaxum, Albarel)
Aģentam, kas ir oksazosīna atvasinājums, ir paaugstināta savstarpējās iedarbības selektivitāte ar imidazolīna I1 receptoriem gan smadzenēs, gan perifērijā. Hipotensīvā efekta hemodinamiskā struktūra galvenokārt ir saistīta ar perifēro asinsvadu pretestības samazināšanos kopumā. Monoterapija ar rilmenidīnu ļauj efektīvi kontrolēt spiedienu 70% hipertensijas pacientu. Parasti hipotensīvā iedarbība tiek sasniegta ātri un vienmērīgi, ilguma dēļ tas tiek uzturēts vienmērīgi visas dienas garumā, sasniedzot dienu.
Imidazolīna receptoru agonists ar antihipertensīvo iedarbību nav sliktāks par tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, β-blokatoriem, vienlaikus atšķiras ar lielisku panesamību un nelielu blakusparādību skaitu. Ieteicams lietot, ja iepriekšminētie līdzekļi nav pietiekami efektīvi. Jāsaka par rilmenidīna vielmaiņas neitralitāti – labvēlīga ietekme uzfunkcionāls nieru stāvoklis, mikroalbuminārijas samazināšanās, nav negatīvu lipīdu un ogļhidrātu metabolisma izmaiņu.
Pilnīgi un ātri uzsūcas, lietojot iekšķīgi, nav nekādas ietekmes, kad zāles pirmo reizi iziet cauri aknām. Rilmenidīns tiek vāji metabolizēts, pārsvarā izdalās ar urīnu, tā koncentrācija pacientiem, kuri lieto šīs zāles ilgāk par gadu, ir gandrīz stabila.
Kad tiek rādīts?
Arteriāla hipertensija, tostarp gados vecāki pacienti, ar nieru mazspēju, cukura diabētu, kreatinīna klīrensu vismaz 15 ml minūtē.
Zāles bieži tiek ievadītas vienu tableti (1 mg) vienu reizi dienā pirms ēšanas. Ja hipotensīvā iedarbība mēneša laikā pēc ārstēšanas ir nepietiekama, devu ieteicams palielināt līdz divām tabletēm dienā (no rīta un vakarā). Terapija var būt ilga, līdz pat vairākiem mēnešiem. Tajā pašā laikā atcelšanai jānotiek pakāpeniski.
Reti rilmenidīna dēļ pasliktinās garastāvoklis, tiek traucēts miegs un sirdsdarbība, parādās diskomforts epigastrijā un astēnija. Atsevišķos gadījumos tiek reģistrēta caureja vai aizcietējums, nieze, izsitumi uz ādas, aukstas kājas un rokas. Sausa mute gandrīz nepastāv.
Kontrindikācijas rilmenidīna lietošanai
Grūtniecība, smaga nieru mazspēja, laktācija, smaga depresija. Īpaša piesardzība jāievēro, parakstot zāles pacientiem, kuri nesen pārcietuši miokarda infarktu vai cerebrovaskulāru traucējumu.
Mijiedarbība ar citiemvielas
Rilmenidīnu nav iespējams kombinēt ar antidepresantiem ar dažādiem darbības mehānismiem – tricikliskajiem un MAO inhibitoriem (pirmajā gadījumā tiek vājināta hipotensīvā iedarbība). Izvairieties no narkotiku kombinācijas ar alkoholu.
Nobeigumā jāsaka, ka pastāv būtiskas atšķirības starp dažādiem imidazolīna I1 receptoru selektīvajiem agonistiem, neskatoties uz farmakodinamikas līdzību. Ņemot vērā šo zāļu lietošanas pieredzi, to plašāka ieviešana praksē ir nozīmīga rezerve arteriālās hipertensijas terapijas drošības un efektivitātes paaugstināšanai, īpaši, ja to papildina cukura diabēts.
Mēs apskatījām, kā darbojas imidazolīna receptoru agonistu zāles.
