Injekciju šķīdumi tiek plaši izmantoti terapeitiskajā praksē. To pagatavošanai tiek izmantotas vairākas zāļu formas - šķīdumi, suspensijas, emulsijas, pulveri, tabletes, porainas masas, kas izšķīdinātas tieši pirms parenterālas ievadīšanas. Šādu zāļu ražošana tiek veikta, ņemot vērā sterilitātes, nepirogenitātes, mehānisko piemaisījumu neesamības un fizioloģijas prasības.
Tehnoloģiskā shēma
Injekciju šķīdumu un uz tiem balstīto medikamentu rūpnieciskās ražošanas tehnoloģija ietver vairākus posmus:
- Priekšprocesi: ampulu sagatavošana, konteineru, flakonu, noslēgmateriālu, šķīdinātāju sagatavošana, telpu, filtru un personāla sagatavošana.
- Tiešā šķīdumu ražošana: ārstniecisko vielu, stabilizatoru, konservantu un citu palīgsavienojumu atšķaidīšana; filtrējot risinājumu.
- Ampulēšana - ampulu, flakonu pildīšana, aizzīmogošana vai aizkorķēšana.
- Sterilizācija.
- Noplūdes pārbaude.
- Kvalitātes kontrole.
- Rakstīšana, marķēšana.
- Taru iepakošana un marķēšana.
Prasības
Galvenās prasības injekciju šķīdumiem ir šādas:
- sterilitāte (nav mikrobioloģisku piemaisījumu, kas nav norādīti specifikācijās);
- nav toksisks;
- tīrība attiecībā pret mehāniskiem piemaisījumiem;
- nepirogēns (izņemot mikroorganismu atkritumu produktus vai pirogēnus);
- fizioloģiska.
Šķīdumu fizioloģija tiek saprasta kā vairāku parametru kombinācija, kas ļauj tos izmantot cilvēkiem:
- izotoniskums (osmotiskais spiediens);
- izohidritāte (noteiktu jonu un mikroelementu saturs);
- izoviskozitāte;
- izojoniskums (ūdeņraža jonu koncentrācijas noturība, pH~7, 36).
Šādi risinājumi var atbalstīt normālu šūnu, audu un orgānu darbību un neizraisīt patoloģiskas izmaiņas cilvēka organismā.
Aseptiski apstākļi
Injekciju šķīdumu sagatavošana tiek veikta, ievērojot augstu vides tīrības pakāpi. Prasības aseptiskajiem apstākļiem regulē starptautiskais GMP standarts. Rūpniecisko telpu tīrības klasifikācija saskaņā ar šo normatīvo dokumentu tiek veikta divos stāvokļos: ar un bez darba personāla. A klases telpas ir vistīrākās.
SatursMikrobioloģiskie komponenti šādās telpās nedrīkst pārsniegt vienu no četriem parametriem (mērvienības ir norādītas iekavās):
- gaisā (koloniju veidojošās vienības uz m³3);
- uzklāšana uz vafeles Ø90 mm (KVV 4 stundu mērījumiem);
- uz kontaktplāksnēm Ø55 mm (KVV uz 1 plāksni);
- uz pieciem cimdu pirkstiem (CFU).
A grupas telpās tiek veikti šādi injekciju šķīdumu izgatavošanas darbi:
- sterilu ampulu (flakonu) un blīvējuma materiālu izkraušana;
- noplūdes risinājumi;
- produkta pievienošana;
- filtru montāža sterilizācijai;
- kontroles paraugu ņemšana.
Stabilitāte
Ar injekciju šķīdumu stabilizāciju tiek saprasta to īpašība saglabāt aktīvo komponentu sastāvu un koncentrāciju nemainīgu standarta glabāšanas laikā noteiktajā laikā. Tas galvenokārt ir atkarīgs no šķīdinātāju un izejvielu kvalitātes. Zāļu vielām, kas ir daļa no šķīdumiem, jābūt ar kvalifikāciju HCh - "ķīmiski tīras", ChDA - "tīras analīzei" vai GDI - "derīgas injekcijām". Šis indikators ir norādīts uz zāļu iepakojuma un pievienotajā dokumentācijā.
Injekciju šķīdumu stabilizāciju farmācijas ražošanas tehnoloģijā var uzlabot vairākos veidos:
- Fizikālās metodes: injekcijas ūdens piesātināšana ar oglekļa dioksīdu, iepildīšana ampulāsinertās gāzes atmosfēra.
- Izejas komponentu tīrības uzlabošana: vārošs injekcijas ūdens un tā ātra atdzesēšana, pārkristalizācija, apstrāde ar adsorbentiem.
- Pieņemamu pretmikrobu konservantu un stabilizatoru ieviešana.
- Mūsdienīgāku tehnoloģiju izmantošana - sublimācija, vakuumžāvēšana, saldēti neūdens šķīdumi un citi.
Ļoti sārmainā un skābā vidē sterilizācijas process var pastiprināt ķīmiskās izmaiņas. Tāpēc šādām zālēm īpašu stabilizatoru izmantošana ir neizbēgams pasākums.
Farmaceitiskajā ražošanā tiek izmantoti šādi galvenie injekciju šķīdumu stabilizatoru veidi:
- sālsskābes šķīdums;
- nātrija hidroksīds un bikarbonāts;
- antioksidanti (viegli oksidējamām zālēm, piemēram, askorbīnskābei);
- īpaši stabilizatori (glikozes šķīdums un citi).
Sterilitātes un pirogenitātes nodrošināšana
Galvenie zāļu piesārņojuma avoti ar mikrobu komponentiem ir telpas, iekārtas, gaisā esošās daļiņas, personāls, medicīnas piederumi un materiāli, pamatvielas un palīgvielas, šķīdinātāji. Prasības injicējamiem šķīdumiem attiecībā uz sterilitāti (dzīvotspējīgu mikroorganismu un to sporu neesamību tajos) tiek nodrošinātas, izmantojot šādus tehnoloģiskos pasākumus:
- filtrēšana;
- adsorbcija uz sorbentiem;
- temperatūras režīma ievērošana;
- vajadzīgā laika ekspozīcija sterilizācijas laikā;
- aseptikas noteikumu ievērošana ražošanā;
- pretmikrobu līdzekļu pievienošana.
Pirogēni, nonākot asinsvadu gultnē, cilvēkam var izraisīt drudzi. Tas ir saistīts ar endotoksīnu klātbūtni, kas atrodas baktēriju, sēnīšu un vīrusu šūnu sieniņās.
Sterilizācijas metodes
Injekciju šķīdumu sterilizācija tiek veikta vairākos veidos un ir atkarīga no injekciju zāļu ķīmiskā sastāva un īpašībām:
- Termiskā (tvaiks, gaiss). Gandrīz visi patogēnie mikroorganismi mirst no mitra tvaika iedarbības. Apstrādi veic pie pārmērīga spiediena un temperatūras 120-132 °C. Galvenā injekciju šķīdumu apstrādes metode ir autoklāvēšana iepriekš sterilizētos flakonos. Gaisa sterilizāciju veic ar sausu gaisu, kas uzkarsēts līdz 200°C.
- Ķīmiskās vielas (šķīdumi, gāzes). Šiem nolūkiem visbiežāk izmanto etilēnoksīdu un tā maisījumu ar oglekļa dioksīdu, freonu, metilbromīdu un citiem savienojumiem; ūdeņraža peroksīds, peretiķskābe un skudrskābe.
- Filtrēšana. Šo metodi izmanto temperatūras jutīgiem šķīdumiem un tīrīšanai no mehāniskiem piemaisījumiem. Viena no efektīvākajām mūsdienu sterilizācijas tehnoloģijām ir ultrafiltrēšana caur membrānfiltriem.
- Apstarošanas metodi veic, apstarojot šķīdumu. Avots ir radioizotopu elements vai elektronu stars.
Antioksidanti
Oksidēšanās un injekciju šķīdumu īpašību maiņa notiek ampulas vai flakona gaisā esošā skābekļa, gaismas, temperatūras, barotnes skābuma un citu faktoru ietekmē. Lai tas nenotiktu, tiek veiktas šādas darbības:
- ievads antioksidantos;
- kompleksonu izmantošana - organiskas vielas, kas saista metālu jonus stabilos ūdenī šķīstošos kompleksos;
- optimāla barotnes skābuma līmeņa radīšana;
- samazina skābekļa koncentrāciju ampulā;
- gaismas necaurlaidīga iepakojuma izmantošana.
Galvenās prasības injicējamiem šķīdumiem ar antioksidantiem ir šādas:
- oksidācijas stabilizēšanai izmantoto vielu nekaitīgums;
- pielietošanas iespēja minimālajā koncentrācijā;
- vielmaiņas produktu drošība;
- laba šķīdība.
Visu veidu antioksidantus iedala divās lielās grupās:
- tiešās - reducējošās vielas, kuru oksidēšanas spēja ir daudz lielāka nekā tām ārstnieciskajām vielām, kurām tās tiek izmantotas;
- netieši (antikatalizatori), saistoši piemaisījumi metālu katjonu veidā, kas stimulē oksidatīvos procesus.
Pirmajā grupā ietilpst vielas ar šādu darbības mehānismu:
- apturot radikāļu veidošanos (aromātiskie amīni, fenoli, naftoli);
- destruktīvi hidroperoksīdi (savienojumi ar S, P, N atomiem);
- oksidācijas ķēdes pārtraukšana alkilradikāļu (molekulārais jods, hinoni, nitro savienojumi) veidošanās stadijā.
Visbiežāk izmantotie antioksidanti ir tādas vielas kā: fenola atvasinājumi, nātrija sulfīts un metabisulfīts, aromātiskie amīni, rongalīts, trilons B, tokoferoli, analgīns, aminoskābes, unitiols, daudzvērtīgās karbonskābes un hidroksi skābes (citronskābe, salicilskābe, vīnskābe), tiourīnviela, cisteīns un citi savienojumi.
Konservanti
Konservanti ir palīgvielas, kas kalpo injekciju šķīdumu mikrobioloģiskās stabilitātes veidošanai. Mikroorganismi un to vielmaiņas produkti, kas nonāk injekcijā, izraisa oksidāciju, hidrolīzi un citas reakcijas, kas ietekmē aktīvās vielas. Konservanta izvēle galvenokārt ir atkarīga no zāļu sastāvdaļu ķīmiskajām īpašībām, barotnes pH un zāļu lietošanas metodes. Tās tiek ieviestas gan daudzdevu, gan vienas devas medicīnisko ierīču sastāvā. Konservantu lietošana neaizstāj aseptikas prasības.
Šīs grupas vielu klasifikācija ir šāda (to pieļaujamā koncentrācija norādīta iekavās):
- Pēc darbības veida: bakteriostatisks - feniletilspirts (0,5%), mertiolāts, metilparahidroksibenzoāts, benzoskābe, sorbīnskābes un citi; baktericīdi - fenoli, krezoli.
- Pēc ķīmiskajām īpašībām: neorganisks - sudraba jonus saturošs ūdens (1-10 mg/l); metālorganiskais - mertiolāts (0,02%),fenildzīvsudraba acetāts (0,02%), fenildzīvsudraba nitrāts (0,004%); organiskās - ēteriskās eļļas (anīsa, lauru, lavandas un citas), spirti (feniletil, benzils - 2%), hidroksibenzols (0,5%), benzoskābes esteri (0,5%), organiskās skābes (benzoskābe, sorbīnskābe - 0, 2%).
Uz konservantiem attiecas šādas pamatprasības:
- izmantotajā koncentrācijā nav toksiskas, sensibilizējošas un kairinošas iedarbības;
- plašs pretmikrobu spektrs;
- laba šķīdība;
- nav ķīmiskas mijiedarbības ar citām šķīduma un iepakojuma sastāvdaļām;
- stabilitāte pie dažādām vidējā skābuma un temperatūras vērtībām;
- neietekmē organoleptiskās īpašības (krāsu, caurspīdīgumu).
Konservanti nav atļauti injekciju preparātos, piemēram:
- intrakavitary;
- intrakardiāls;
- intraokulārs;
- piekļuve cerebrospinālajam šķidrumam;
- formulas ar vienu devu, kas lielāka par 15 ml.
Ūdens injekcijām
Ūdeni ar augstu attīrīšanas pakāpi izmanto injekciju šķīdumu pagatavošanai uz ūdens bāzes. Mūsdienu ierīces tā ražošanai ietver vairākus apstrādes posmus:
- priekštīrīšana;
- reversā osmoze;
- dejonizācija;
- filtrēšana (vai ultrafiltrācija un ultravioletā sterilizācija).
Gatavs ūdens injicējamām zāļu formām pēc destilācijas tiek uzglabāts ne ilgāk kā vienu dienuslēgtos flakonos aseptiskos apstākļos, lai novērstu mikroorganismu iekļūšanu. Tām zālēm, kurām nav paredzēta sterilizācija, izmantojiet sterilu ūdeni injekcijām, kas ielej plastmasas vai stikla ampulās.
Neūdens šķīdinātāji
Injekciju šķīdumu ražošanā kā neūdens šķīdinātājus izmanto šādas kompozīcijas:
- Atsevišķas taukeļļas (persiku, aprikožu, mandeļu un citas). Tos iegūst, dehidratējot un pēc tam auksti presējot sēklas. Eļļu skābes skaitlim nevajadzētu būt lielākam par 2,5, jo lielāka vērtība izraisa nervu šķiedru kairinājumu.
- Jaukti šķīdinātāji. Tajos ietilpst augu eļļu un līdzšķīdinātāju maisījumi (etiloleāts, propilēnglikols, benzilbenzoāts, glicerīna esteri, benzilspirts). Viņu priekšrocība salīdzinājumā ar iepriekšējo grupu ir liela šķīdināšanas spēja. Šādus preparātus izmanto injekciju ražošanā ar slikti šķīstošām vielām (hormoniem, vitamīniem, antibiotikām un citām).
Eļļainu injekciju šķīdinātāju trūkumi ietver:
- paaugstināta viskozitāte;
- sāpes injekcijas vietā;
- ilgstoša kompozīcijas uzsūkšanās;
- blakusparādības - lipogranulomas (hroniska iekaisuma perēkļa) attīstība.
Iepakojumu veidi
Risinājumiem tiek izmantoti vairāki iepakojuma veidi:
- ampulas (to izmērs var būt no 0,3 līdz 500 ml);
- flakoni (galvenokārt antibakteriāliem un organoterapeitiskiem medikamentiem, šķīdumiem ar augstu viskozitāti);
- caurules ar diviem aizbāžņiem;
- šļirces tūbiņas ar adatu;
- trauki un konteineri izgatavoti no plastmasas.
Injicējamie šķīdumi ampulās pēc izplatības ir otrajā vietā aiz tabletēm. Izgatavojiet 2 veidu ampulas - atvērtas un aizzīmogotas. Pēdējiem ir vislielākā nozīme, jo, kad tie ir noslēgti, šķīdums tiek pilnībā izolēts no apkārtējās vides, kas ļauj ražot zāles ar ilgu glabāšanas laiku.
ampulu ražošana
Visbiežāk ampulu stiklu izmanto injekciju un infūziju šķīdumu iepakošanai. Tās fizikālajām un ķīmiskajām īpašībām ir divas galvenās prasības:
- Caurspīdīgums ērtai satura vizuālai kontrolei (bez nosēdumiem, mehāniskiem piemaisījumiem, bojājumiem).
- Ķīmiskā izturība.
Kvarca stiklam ir vislabākā veiktspēja attiecībā pret pēdējo rādītāju, taču tam ir ļoti augsta kušanas temperatūra – 1800 °C. Lai uzlabotu tā tehnoloģiskās īpašības, tiek pievienoti šādi savienojumi:
- nātrija un kālija oksīdi, kas samazina ugunsizturību;
- CaO un MgO uzlabotai ķīmiskajai izturībai;
- alumīnija oksīds un bora oksīds labākai lodēšanai un plaisāšanas novēršanai.
Saskaroties ar ūdeni un injekciju šķīdumiem, nātrija silikāts tiek izskalots no stikla ampulas virsmas, veidojas plēve, kas sastāv no silīcijskābes. īpaši spēcīgisārmaini savienojumi korodē stiklu. Zāļu preparātiem, kas ir visjutīgākie pret pH izmaiņām (piem., alkaloīdi), tiek izmantots tikai 1. klases stikls.
Mūsdienu farmācijas rūpnīcas ražo ampulas injekciju šķīdumiem, izmantojot tālāk norādīto tehnoloģiju:
- stikla cauruļu kalibrēšana (šķirota pēc diametra, garuma un izliekuma);
- mazgāšana kamerā ar verdošu ūdeni vai ultraskaņas vannā;
- žāvēšana ar karstu filtrētu gaisu;
- cauruļu griešana, to formēšana uz stikla formēšanas mašīnas vai pusautomātiskās mašīnas;
- termiskā apstrāde (atlaidināšana krāsnīs), lai novērstu atlikušos spriegumus;
- ampulu komplekts kasetēs, to ārējā un iekšējā daudzkārtēja mazgāšana (šļirce, duša, ultraskaņa).
Control
Injekciju šķīdumu kvalitāti pārbauda pēc vairākiem parametriem:
- caurspīdīgums;
- krāsa;
- mehānisko piemaisījumu trūkums (kontrolēts divas reizes - pirms un pēc sterilizācijas);
- autentitāte (galveno un palīgvielu kvantitatīvā sastāva ķīmiskā analīze);
- pH;
- endotoksīns, sterilitāte (ūdens injekcijām, zāļu starpproduktu un galaproduktu kontrole);
- trauka piepildījuma apjoms;
- cieši iepakojums.
Pārbaudiet, vai mehāniski ieslēgumi ir izgatavoti vizuāli. Tā kā šī metode ir subjektīva, pārbaudes kļūda ir liela un sasniedz aptuveni 30%. Daļiņu neesamība tiek kontrolēta pēc kārtas uz melna fona.(stikla putekļi, nešķīstošās daļiņas, smalkas šķiedras no filtriem) un b altā krāsā (krāsa, tumši ieslēgumi, vispārēja integritāte).
Galvenais injekciju šķīdumu piesārņojuma veids ir stikla putekļi (līdz 80% no kopējā). Tas tiek veidots šādos ražošanas posmos:
- ampulu ražošana;
- pārgriezt kapilārus;
- termiskā apstrāde.
Stikla daļiņas, kas mazākas par 1 mikronu, iekļūst cauri asinsvadu sieniņām un pēc tam gandrīz visos audos un orgānos. Papildus stiklam injekciju šķīdumi var saturēt ieslēgumus no metāla, gumijas, plastmasas, kas ir saistīts ar to iekļūšanu no iekārtu virsmām, konteineriem, no apkalpojošā personāla.
Sagatavošanas posmā ampulas un flakoni tiek noraidīti, ja tie neatbilst ražošanas prasībām. Injekcijas šķīdumu kontrole tiek veikta katrā tehnoloģiskā procesa posmā. Tvertņu hermētiskumu, blīvējuma kvalitāti un vāciņu pārbauda vairākos veidos:
- putekļsūcējs;
- indikatoru šķīdumi (injekcijām uz ūdens bāzes);
- ziepju šķīdums (injekcija uz eļļas bāzes);
- ar gāzes mirdzumu injekcijas traukā jonizācijas rezultātā elektriskā lauka iedarbībā.
