Jauna farmaceitiskā produkta laišana tirgū ir ilgs, sarežģīts un daudzpakāpju process. Viens no garākajiem zāļu izstrādes posmiem ir to drošuma pētījumi. Pētījumi var ilgt līdz 10 gadiem, un to īstenošanai ir nepieciešami lieli budžeti. Viens no pirmajiem drošības pētījumu posmiem ir preklīniskie pētījumi, kas ļauj noteikt zinātnisko pētījumu rezultātā iegūtās vielas kopējo toksicitāti.
Kas tas ir?
Tie, pirmkārt, ir drošības pasākumi, kas tiek veikti medicīnas produkta izstrādē. Tāpat preklīniskā pētījuma laikā tiek pētīta potenciālā medicīniskā produkta toksicitāte un farmakokinētika (zāles kustības mehānisms, izplatīšanās un izdalīšanās no organisma).
Bieži vien preklīnisko pētījumu definīcija tiek aizstāta ar identisku "preklīnisko". Taču jāprecizē, ka preklīniskie izstrādes posmi ietver ne tikai sākotnējo izpēti, bet arī aktīvās vielas formulas atrašanas un tai pareizās zāļu formas izveidošanas procesu. Tas nozīmē, ka preklīniskie pētījumi ir ārkārtīgi svarīgs, bet tomēr ne vienīgais preklīniskā darba aspekts.
Preklīnisko pētījumu veidi
Vispārējās toksicitātes izpētes process notiek vienlaikus vairākos veidos:
- Modelēšana datorā. Tas ļauj veikt prognozes, pamatojoties uz informāciju par vielas ķīmisko struktūru un tās īpašībām, kas iegūta meklēšanas procesā.
- Laboratorijas pētījumi. Tie ietver nākotnes zāļu drošuma pārbaudi šūnu kultūrās. Lielākā daļa cilvēku preklīniskos zāļu izmēģinājumus uzskata par testiem ārpus ķermeņa. Lai centralizēti veiktu dažādus toksicitātes testus, farmācijas uzņēmumi un valsts organizē specializētas ražotnes. Tieši preklīnisko pētījumu centri ir galvenās pētniecības struktūras, kas veic šādus testus. Bet garākais ceļš, protams, ir izmēģinājumi ar dzīvniekiem.
- Toksicitātes pētījumi dzīviem organismiem, ti, dzīvniekiem. Tiek izmantoti arī augi, un retos gadījumos zāles tiek pārbaudītas uz cilvēkiem.
Lai radītu kompleksas zāles nopietnu cilvēku slimību ārstēšanai, tiek izmantotas visas preklīnisko un klīnisko pētījumu iespējas. Tāpēc vielas drošības pārbaude sākotnējā posmā tiek veikta visām trim izpētes procesa sastāvdaļām.
Kādi drošības aspekti tiek izmeklēti
Gan jaunu zāļu, gan ģenērisko zāļu ražotājs cenšas padarīt savu produktu pēc iespējas veiksmīgāku tirgū. Lai to izdarītu, ir nepieciešams, lai zālēm būtu terapeitiska iedarbība, neradot kaitējumu veseliem organismiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju par aktīvās vielas īpašībām, tiek veikti preklīniskie pētījumi par tādām īpašībām kā:
- Vispārēja toksicitāte. Šī īpašība nosaka, cik kaitīgas ir zāles un kāda ir to toksiskā un letālā deva.
- Reproduktīvā toksicitāte. Šī īpašība attiecas uz ķermeņa reproduktīvo funkciju.
- Teratogenitāte. Šis jēdziens nozīmē negatīvās ietekmes līmeni uz augli grūtniecības laikā.
- Alerģisks. Vielas spēja izraisīt alerģiju.
- Imūnotoksicitāte. Šis īpašums ir ļoti svarīgs, jo imunitāti pārkāpumu gadījumā ir grūti atjaunot.
- Farmakokinētika. Nozīmē pašu vielas kustības mehānismu organismā.
- Farmakodinamika. Ja iepriekšējā rindkopā ir definēta ķermeņa ietekme uz vielas maiņu, tad farmakodinamika runā par to, kā testējamā viela ietekmē ķermeni.
- Mutagenitāte - zāļu spēja izraisīt mutācijas.
- Kancerogenitāte. Tas ir diezgan sarežģīts aspekts, ko pētīt preklīnisko pētījumu stadijā, jo ļaundabīgo audzēju veidošanās organismā joprojām ir slikti izprotama. Taču vielas, kuru ievadīšana organismā radīja nepārprotami saistītu audzēja veidošanās reakciju, šo posmu nepāriet un tiek noraidītas.
Pētniecība
Pats preklīnisko zāļu izmēģinājumu veikšanas process lielā mērā ir atkarīgs no tā, kas tiek pētīts. Tā, piemēram, jaunu zāļu izstrāde ir ārkārtīgi ilgs un dārgs process, jo jaunam medikamentam ir jāiziet visi testēšanas posmi. Izstrādājot ģenēriskos medikamentus, jāņem vērā zāļu vispārējā toksicitāte un farmakokinētika. Protams, īpašos gadījumos un attiecībā uz ģenēriskām zālēm var būt nepieciešama papildu izpēte, taču, neskatoties uz to, analogo zāļu ražošana ir daudz lētāka gan laika, gan finansiāli.
Preklīniskajos pētījumos laboratorija nosaka arī zāļu devas, kas ir terapeitiskas (ar ārstniecisku efektu), iedarbības līmeņa atkarību no devas lieluma, kā arī letālās un toksiskās devas. testējamās vielas. Visi šie dati jāievada detalizētā ziņojumā, kurā aprakstīti visi veikto testu posmi, dati un uzdevumi.
Papildus rezultātiem ziņojumā jāparāda plāns, vadlīnijas un kopsavilkums par to, vai zāles ir apstiprinātas nākamajiem izstrādes posmiem.
Uzdevumi
Pētītā viela nonāk preklīnisko pētījumu stadijā ar jau noteiktu sastāvu un aptuvenu informāciju par tās iespējamām īpašībām, kas iegūta, pamatojoties uz tai pēc struktūras līdzīgu vielu ķīmiskajām īpašībām. Pirmsklīnikai ir sīkāk jādefinē savas īpašības, kurām tai tiek izvirzīti šādi uzdevumi:
- Vielas iedarbības un efektivitātes novērtējums lietošanai paredzētajos apstākļos.
- Zāļu ievadīšanas un piegādes process vēlamajam mērķim organismā. Šim nolūkam tiek pētīta farmakokinētika.
- Zāļu drošums: toksicitāte, letalitāte, negatīva ietekme uz organisma fizioloģiskām īpašībām.
- Cik iespējams ir laist tirgū zāles, vai tās ir labākas par medicīnas praksē jau pieejamiem analogiem, un cik dārga būs to ražošana.
Svarīgs ir arī pēdējais uzdevums, jo pat vispārīgā produkta izveides process ir ārkārtīgi dārgs gan finanšu un laika ieguldījumu, gan cilvēku pūļu ziņā.
Zāļu pirmsklīnisko pētījumu veikšanai nav nepieciešams liels vielas daudzums, taču studiju procesā ir jāņem vērā arī turpmākā nepieciešamība pēc liela mēroga masveida ražošanas. Tāpat, tā kā lielākā daļa lielo farmācijas uzņēmumu strādā saskaņā ar GMP (labas ražošanas prakses) standartu, noteikta nākotnes zāļu partija ir jāražo, ņemot vērā šī standarta prasības.
Preklīniskās izpētes un pārvaldības vadlīnijas
Tā kā šādu projektu īstenošanas process ir ļoti sarežģīts, vadītājiem jābūt ar lielu pieredzi gan vadības, gan medicīnas jomā, gan augsti kvalificētu speciālistu komandu darba organizēšanā, kas strādā dažādās kopīgas jomās. projektu. Turklāt zāļu preklīniskie pētījumi prasa īpašu piesardzību savā darbā, jo rezultāti tieši ietekmē patērētāju veselību.
Šajā nolūkā preklīniskās testēšanas organizācijas izstrādā savas vadlīnijas un noteikumus. Tādējādi zāļu ražotājs galvenokārt vadās pēc saviem dokumentiem, ko sauc par SOP (standarta darbības procedūrām), kuros detalizēti aprakstīts konkrētas darbības veikšanas process izstrādes ietvaros.
Turklāt ir vispārīgi standarti, kas regulē visu jaunu zāļu rašanās procesu, sākot no to formulas meklēšanas un izstrādes līdz ražošanai un klīniskiem pētījumiem. Tie ir LRP standarti, Eiropas Zāļu aģentūras norādījumi un ražotājvalsts likumi. Visi, kas veic drošības testus, izmanto līdzīgus standartus: lieli farmācijas giganti, preklīnisko pētījumu centri un laboratorijas, kas nodrošina neatkarīgus toksicitātes pārskatus.
Tāpat starp vadošajām valstīm jaunu zāļu izstrādē tika apstiprināts vienots dokuments, kas izstrādāts, lai apvienotu un standartizētu ražošanas formātussagatavošanās darbi: "Vispārīgais tehniskais dokuments". To izstrādāja un apstiprināja īpašā starptautiskā konference par cilvēkiem paredzēto farmaceitisko produktu reģistrācijas tehnisko prasību saskaņošanu. Valstu sarakstā, kas parakstīja dokumentu, bija Japāna, ASV un Eiropas valstis. Pateicoties tam, farmācijas uzņēmumiem vairs nav jāiesniedz dati par savu pētījumu rezultātiem jaunu zāļu izstrādes jomā dažādām regulējošām iestādēm.
Tādējādi pašlaik nav vienotu vadlīniju preklīnisko pētījumu veikšanai, taču notiek darbs pie daudzu atšķirīgu normatīvo dokumentu apvienošanas vairākos kopīgos dokumentos.
Apstrādāt
Pats toksicitātes izpētes process notiek pēc līdzīga algoritma, kas izstrādāts šādas kontroles gados. Zāļu preklīniskie pētījumi vienmēr sākas ar detalizētu plānu un dizainu, pēc kura laboratorija sāk pašu pētījumu. Speciālisti veido datormodeļus, uz kuriem pārbauda pārbaudāmās vielas ietekmi uz organismu. Izmantojot šūnu kultūras, viela tiek pārbaudīta attiecībā uz vispārējo toksicitāti ķermeņa šūnām. Pētījumus ar dzīvniekiem izmanto, lai noteiktu vielas terapeitiskās devas, kā arī specifisku toksicitāti, alergēnu un kancerogenitāti.
Kontroles laikā tiek apkopoti un rūpīgi izpētīti procesā iegūtie statistikas dati, pēc kuriem laboratorijaizveido gala ziņojumu un nosūta to izpētes klientam.
Rezultāti
Preklīnisko pētījumu rezultāti tiek sniegti ziņojuma veidā, kas norāda, vai ir iespējams ļaut testējamo vielu nonākt nākamajā testēšanas posmā - klīniskajos pētījumos. Tūlīt pēc preklīniskās pārbaudes viela ir jāpārbauda veseliem brīvprātīgajiem, tāpēc ir ārkārtīgi svarīgi pārliecināties, ka tā nav toksiska, pirms tā tiek pārbaudīta ar cilvēkiem.
Tāpat šo pētījumu rezultāti nonāk uzņēmuma statistikas datu bāzē, un konkrētas vielas pētījumu rezultātā iegūto informāciju var papildināt ar ķīmiskā sastāva līdzīgu preparātu datu bibliotēku. Tas veicinās precīzāku nākamo jauno zāļu kandidāta meklēšanu.
Zāļu apstiprināšana klīniskiem pētījumiem
Zāļu pāreja uz klīnisko izmēģinājumu stadiju (jo īpaši uz izmēģinājumiem ar veseliem cilvēkiem - klīnisko izmēģinājumu pirmo posmu) ir iespējama tikai pēc tam, kad nav pierādīta toksicitātes, kancerogenitātes un citu negatīvu seku trūkums, kas izpaužas. sevi citu sugu organismos un ārpus tiem.
Lai zāles pārvietotu uz pētījuma beigu stadiju – pētniecību pacientiem ar slimību, kas atbilst zāļu terapeitiskajai grupai – jāpaiet pietiekami ilgam laikam. Šis laiks ir nepieciešams, lai noskaidrotu vielas lietošanas aizkavētās sekas, kas pirmsklīniskajos pētījumos un pirmajā posmā neparādījās uzreiz.klīniska.
Vidēji var paiet līdz 10 gadiem no konkrētas aktīvās vielas parādīšanās izstrādes rezultātā līdz gatavu zāļu izlaišanai ar tirdzniecības nosaukumu tirgū. Tomēr tas vēl nav viss: nākamo 10 gadu laikā uzņēmums aktīvi vāc datus par sava produkta efektivitāti un drošību no parastajiem patērētājiem. Tas ļauj to uzlabot un attīstīt, taču dažos gadījumos liela skaita blakusparādību klātbūtne var likt uzņēmumam atteikties izlaist zāles.
Izmaksas
Pilna jaunu zāļu izpētes cikla izmaksas var būt miljonos un miljardos dolāru. Tāpēc lielāko daļu novatorisko zāļu izstrādā lielie farmācijas uzņēmumi, kuru apgrozījums ir ārkārtīgi liels un ļauj investēt jaunu zāļu izpētē un ražošanā.
Mazie zāļu ražotāji dod priekšroku ģenērisko zāļu tirdzniecībai, kuru izstrāde un izpēte ir vienkāršāka un lētāka. Tie ir oriģinālo zāļu analogi, kas satur vienu un to pašu aktīvo vielu. Saskaņā ar vairuma valstu tiesību aktiem šādām zālēm var piemērot saīsinātu procedūru gan klīniskiem, gan preklīniskiem pētījumiem. Tādējādi to ražošana ir daudz lētāka.
Tomēr tūlīt pēc preklīniskajiem pētījumiem ģenēriskajam preparātam ir jāiztur papildu testi – bioekvivalences testi. Šādi testi ir vieni no tiem, kas veikti preklīniskās pēdējā posmāpētījumos, kā arī visos klīniskajos posmos. Lielākajai daļai ģenērisko zāļu, ko ražo lielākie farmācijas giganti, ir augsta bioekvivalence, un tos var aizstāt ar oriģinālajām zālēm.
