Var teikt, ka penicilīna atklāšana pagājušā gadsimta sākumā bija revolucionārs notikums. Otrā pasaules kara laikā pirmā antibiotika izglāba miljoniem ievainoto karavīru no sepses. Penicilīns ir kļuvis par efektīvu un tajā pašā laikā lētu medikamentu daudzām nopietnām infekcijām ar nopietniem lūzumiem, strutojošām brūcēm. Laika gaitā tika sintezētas citas antibiotiku klases.
Vispārīgās īpašības
Mūsdienās jau ir liels skaits medikamentu, kas pieder plašajai antibiotiku pasaulei – dabiskas vai daļēji sintētiskas izcelsmes vielām, kurām piemīt spēja iznīcināt noteiktas patogēnu grupas vai novērst to augšanu vai vairošanos. Antibiotiku darbības mehānismi, spektri var būt dažādi. Laika gaitā parādās jauni antibiotiku veidi un modifikācijas. To daudzveidība prasa sistematizāciju. Mūsu laikā antibiotiku klasifikācija ir pieņemta pēc darbības mehānisma un spektra, kā arī pēc ķīmiskās struktūras. Saskaņā ar darbības mehānismu tos iedala:
- bakteriostatisks, augšanu kavējošs vaipatogēno mikroorganismu vairošanās;
- baktericīds, kas palīdz iznīcināt baktērijas.
Antibiotiku darbības pamatmehānismi:
- baktēriju šūnu sienas pārkāpums;
- proteīnu sintēzes nomākšana mikrobu šūnā;
- citoplazmas membrānas caurlaidības pārkāpums;
- RNS sintēzes kavēšana.
Beta-laktāmi - penicilīni
Pēc ķīmiskās struktūras šos savienojumus klasificē šādi.
Beta-laktāma antibiotikas. Laktāma antibiotiku darbības mehānismu nosaka šīs funkcionālās grupas spēja saistīt fermentus, kas iesaistīti peptidoglikāna sintēzē, kas ir mikroorganismu šūnu ārējās membrānas pamats. Tādējādi tiek nomākta tās šūnu sienas veidošanās, kas palīdz apturēt baktēriju augšanu vai vairošanos. Beta-laktāmiem ir zema toksicitāte un tajā pašā laikā laba baktericīda iedarbība. Tās pārstāv lielāko grupu un ir sadalītas apakšgrupās, kurām ir līdzīga ķīmiskā struktūra.
Penicilīni ir vielu grupa, kas izolēta no noteiktas pelējuma sēnīšu kolonijas un iedarbojas baktericīdi. Penicilīna sērijas antibiotiku darbības mehānisms ir saistīts ar faktu, ka, iznīcinot mikroorganismu šūnu sienu, tās iznīcina tās. Penicilīni ir dabiskas un daļēji sintētiskas izcelsmes un ir plaša spektra savienojumi – tos var izmantot daudzu streptokoku un stafilokoku izraisītu slimību ārstēšanā. Turklāt,tiem piemīt selektivitātes īpašība, iedarbojoties tikai uz mikroorganismiem, neietekmējot makroorganismu. Penicilīniem ir savi trūkumi, kas ietver baktēriju rezistences rašanos pret to. No dabiskajiem visizplatītākie ir benzilpenicilīns, fenoksimetilpenicilīns, kurus zemās toksicitātes un zemo izmaksu dēļ izmanto meningokoku un streptokoku infekciju apkarošanai. Tomēr, ilgstoši lietojot, var rasties organisma imunitāte pret zālēm, kas novedīs pie tā efektivitātes samazināšanās. Daļēji sintētiskos penicilīnus parasti iegūst no dabīgajiem, ķīmiski modificējot, lai tiem piešķirtu vēlamās īpašības - amoksicilīnu, ampicilīnu. Šīs zāles ir aktīvākas pret baktērijām, kas ir rezistentas pret biopenicilīniem.
Citi beta-laktāmi
Cefalosporīnus iegūst no tāda paša nosaukuma sēnēm, un to struktūra ir līdzīga penicilīnu struktūrai, kas izskaidro tās pašas negatīvās reakcijas. Cefalosporīni veido četras paaudzes. Pirmās paaudzes zāles biežāk lieto vieglu stafilokoku vai streptokoku izraisītu infekciju ārstēšanā. Otrās un trešās paaudzes cefalosporīni ir aktīvāki pret gramnegatīvām baktērijām, un ceturtās paaudzes vielas ir visspēcīgākās zāles smagu infekciju ārstēšanai.
Karbapenēmi ir efektīvi pret grampozitīvām, gramnegatīvām un anaerobām baktērijām. Viņu priekšrocība ir prombūtnebaktēriju rezistence pret zālēm pat pēc ilgstošas lietošanas.
Arī monobaktāmi pieder pie beta-laktāmiem, un tiem ir līdzīgs antibiotiku darbības mehānisms, kas sastāv no baktēriju šūnu sieniņu ietekmēšanas. Tos lieto dažādu infekciju ārstēšanai.
Makrolīdi
Šī ir otrā grupa. Makrolīdi ir dabiskas antibiotikas ar sarežģītu ciklisku struktūru. Tie ir daudzlocekļu laktona gredzens ar pievienotiem ogļhidrātu atlikumiem. Zāļu īpašības ir atkarīgas no oglekļa atomu skaita gredzenā. Ir 14, 15 un 16 locekļu savienojumi. To iedarbības uz mikrobiem spektrs ir diezgan plašs. Antibiotiku iedarbības mehānisms uz mikrobu šūnām sastāv no to mijiedarbības ar ribosomām un tādējādi traucējot proteīnu sintēzi mikroorganisma šūnā, nomācot reakcijas, kas saistītas ar jaunu monomēru pievienošanu peptīdu ķēdei. Makrolīdi, uzkrājoties imūnsistēmas šūnās, veic arī mikrobu intracelulāru iznīcināšanu.
Makrolīdi ir drošākie un vismazāk toksiskie starp zināmajām antibiotikām, un tie ir efektīvi ne tikai pret grampozitīvām, bet arī pret gramnegatīvām baktērijām. Lietojot tos, nevēlamas blakusparādības netiek novērotas. Šīm antibiotikām ir raksturīga bakteriostatiska iedarbība, bet lielā koncentrācijā tām var būt baktericīda iedarbība uz pneimokokiem un dažiem citiem mikroorganismiem. Pēc sagatavošanas metodes makrolīdus iedala dabiskajos un daļēji sintētiskajos.
Pirmās zāles noDabisko makrolīdu klase bija eritromicīns, kas iegūts pagājušā gadsimta vidū un veiksmīgi izmantots pret grampozitīvām baktērijām, kas ir rezistentas pret penicilīniem. Jaunas paaudzes narkotikas šajā grupā parādījās 20. gadsimta 70. gados un joprojām tiek aktīvi lietotas.
Makrolīdos ietilpst arī daļēji sintētiskās antibiotikas – azolīdi un ketolīdi. Azolīda molekulā slāpekļa atoms ir iekļauts laktona gredzenā starp devīto un desmito oglekļa atomu. Azolīdu pārstāvis ir azitromicīns ar plašu darbības un aktivitātes spektru grampozitīvu un gramnegatīvu baktēriju, dažu anaerobu virzienā. Tas ir daudz stabilāks skābā vidē nekā eritromicīns un var tajā uzkrāties. Azitromicīnu lieto dažādu elpceļu, uroģenitālās sistēmas, zarnu, ādas un citu slimību gadījumos.
Ketolīdus iegūst, pievienojot keto grupu laktona gredzena trešajam atomam. Salīdzinot ar makrolīdiem, tie atšķiras ar mazāku baktēriju pieradumu.
Tetraciklīni
Tetraciklīni pieder pie poliketīdu klases. Tās ir plaša spektra antibiotikas ar bakteriostatisku efektu. Viņu pirmais pārstāvis hlortetraciklīns tika izolēts pagājušā gadsimta vidū no vienas no aktinomicītu kultūrām, tās sauc arī par starojošām sēnēm. Dažus gadus vēlāk oksitetraciklīns tika iegūts no to pašu sēņu kolonijas. Trešais šīs grupas pārstāvis ir tetraciklīns, kas vispirms tika izveidots, ķīmiski modificējot tā hlora atvasinājumu, bet gadu vēlāk arī izolēts no aktinomicītiem. Citstetraciklīnu grupas zāles ir šo savienojumu daļēji sintētiski atvasinājumi.
Visām šīm vielām ir līdzīga ķīmiskā struktūra un īpašības, kā arī darbība pret daudzām grampozitīvām un gramnegatīvām baktērijām, dažiem vīrusiem un vienšūņiem. Tie ir arī izturīgi pret mikroorganismu pieradināšanu. Antibiotiku darbības mehānisms uz baktēriju šūnu ir nomākt olb altumvielu biosintēzes procesus tajā. Kad zāļu molekulas iedarbojas uz gramnegatīvām baktērijām, tās nokļūst šūnā ar vienkāršu difūziju. Antibiotiku daļiņu iekļūšanas mehānisms grampozitīvās baktērijās vēl nav pietiekami izpētīts, tomēr pastāv pieņēmums, ka tetraciklīna molekulas mijiedarbojas ar noteiktiem metālu joniem, kas atrodas baktēriju šūnās, veidojot sarežģītus savienojumus. Šajā gadījumā ķēde tiek pārtraukta baktēriju šūnai nepieciešamā proteīna veidošanās procesā. Eksperimenti ir parādījuši, ka hlortetraciklīna bakteriostatiskā koncentrācija ir pietiekama, lai nomāktu proteīnu sintēzi, tomēr, lai inhibētu nukleīnskābju sintēzi, ir nepieciešama augsta zāļu koncentrācija.
Tetraciklīnus lieto cīņā pret nieru slimībām, dažādām ādas, elpceļu infekcijām un daudzām citām slimībām. Ja nepieciešams, tie aizstāj penicilīnu, taču pēdējos gados tetraciklīnu lietošana ir ievērojami samazinājusies, kas ir saistīta ar mikrobu rezistences rašanos pret šīs grupas antibiotikām. Šī izmantošanaantibiotika kā piedeva dzīvnieku barībai, kas izraisīja zāļu ārstniecisko īpašību samazināšanos, jo parādījās rezistence pret to. Lai to pārvarētu, tiek noteiktas kombinācijas ar dažādām zālēm, kurām ir atšķirīgs antibiotiku pretmikrobu iedarbības mehānisms. Piemēram, terapeitisko efektu pastiprina vienlaicīga tetraciklīna un streptomicīna lietošana.
Aminoglikozīdi
Aminoglikozīdi ir dabiskas un daļēji sintētiskas antibiotikas ar ārkārtīgi plašu darbības spektru, kas satur aminosaharīdu atliekas molekulā. Pirmais aminoglikozīds bija streptomicīns, kas izdalīts no starojošu sēņu kolonijas jau pagājušā gadsimta vidū un aktīvi izmantots daudzu infekciju ārstēšanā. Minētās grupas antibiotikas, būdamas baktericīdas, ir efektīvas pat ar stipri pazeminātu imunitāti. Antibiotiku iedarbības mehānisms uz mikrobu šūnu ir spēcīgu kovalento saišu veidošanās ar mikroorganisma ribosomu olb altumvielām un olb altumvielu sintēzes reakciju iznīcināšana baktēriju šūnā. Aminoglikozīdu baktericīdās iedarbības mehānisms nav pilnībā izpētīts, atšķirībā no tetraciklīnu un makrolīdu bakteriostatiskās iedarbības, kas arī izjauc olb altumvielu sintēzi baktēriju šūnās. Tomēr zināms, ka aminoglikozīdi ir aktīvi tikai aerobos apstākļos, tāpēc tie nav īpaši efektīvi audos ar sliktu asins piegādi.
Pēc pirmo antibiotiku - penicilīna un streptomicīna parādīšanās tās sāka tik plaši izmantot jebkuru slimību ārstēšanā, ka pavisam drīz radās problēma, ka mikroorganismi pierod pie šīm zālēm. Šobrīdstreptomicīnu galvenokārt lieto kombinācijā ar citām jaunākas paaudzes zālēm tuberkulozes vai retu infekciju, piemēram, mēra, ārstēšanai. Citos gadījumos tiek nozīmēts kanamicīns, kas arī ir pirmās paaudzes aminoglikozīdu antibiotika. Tomēr kanamicīna augstās toksicitātes dēļ tagad priekšroka tiek dota gentamicīnam, otrās paaudzes zālēm, un trešās paaudzes aminoglikozīdu zāles ir amikacīns, ko reti izmanto, lai novērstu mikroorganismu atkarību no tā.
Levomicetīns
Levomicetīns jeb hloramfenikols ir dabiska antibiotika ar visplašāko darbības spektru, kas iedarbojas pret ievērojamu skaitu grampozitīvu un gramnegatīvu mikroorganismu, daudziem lieliem vīrusiem. Pēc ķīmiskās struktūras šis nitrofenilalkilamīnu atvasinājums pirmo reizi tika iegūts no aktinomicītu kultūras 20. gadsimta vidū, bet divus gadus vēlāk tas tika arī ķīmiski sintezēts.
Levomicetīnam ir bakteriostatiska iedarbība uz mikroorganismiem. Antibiotiku darbības mehānisms uz baktēriju šūnu ir nomākt katalizatoru aktivitāti peptīdu saišu veidošanai ribosomās proteīnu sintēzes laikā. Baktēriju rezistence pret levomicetīnu attīstās ļoti lēni. Zāles lieto vēdertīfa vai dizentērijas gadījumā.
Glikopeptīdi un lipopeptīdi
Glikopeptīdi ir cikliski peptīdu savienojumi, kas ir dabiskas vai daļēji sintētiskas antibiotikas ar šauruiedarbības spektrs uz noteiktiem mikroorganismu celmiem. Tiem piemīt baktericīda iedarbība uz grampozitīvām baktērijām, kā arī var aizstāt penicilīnu rezistences gadījumā pret to. Antibiotiku iedarbības mehānisms uz mikroorganismiem ir izskaidrojams ar saišu veidošanos ar šūnu sieniņas peptidoglikāna aminoskābēm un līdz ar to arī to sintēzes nomākšanu.
Pirmais glikopeptīds, vankomicīns, tika iegūts no aktinomicītiem, kas iegūti no augsnes Indijā. Tā ir dabiska antibiotika, kas aktīvi iedarbojas uz mikroorganismiem pat vairošanās sezonā. Sākotnēji vankomicīnu infekciju ārstēšanā izmantoja kā penicilīna aizstājēju alerģijas gadījumos pret to. Tomēr zāļu rezistences pieaugums ir kļuvis par nopietnu problēmu. Astoņdesmitajos gados tika iegūts teikoplanīns, antibiotika no glikopeptīdu grupas. Tas ir paredzēts tām pašām infekcijām, un kombinācijā ar gentamicīnu tas dod labus rezultātus.
20. gadsimta beigās parādījās jauna antibiotiku grupa - lipopeptīdi, kas izolēti no streptomicetiem. Pēc ķīmiskās struktūras tie ir cikliski lipopeptīdi. Tās ir šaura darbības spektra antibiotikas ar baktericīdu iedarbību pret grampozitīvām baktērijām, kā arī pret beta laktāma zālēm un glikopeptīdiem rezistentiem stafilokokiem.
Antibiotiku darbības mehānisms būtiski atšķiras no jau zināmajiem - kalcija jonu klātbūtnē lipopeptīds veido spēcīgas saites ar baktēriju šūnas membrānu, kas noved pie tās depolarizācijas un proteīnu sintēzes traucējumiem, kā rezultātā. no kuriem kaitīgā šūna mirst. Pirmkārtlipopeptīdu klases pārstāvis ir daptomicīns.
daptomicīns
Poliēni
Nākamā grupa ir poliēna antibiotikas. Mūsdienās ir milzīgs sēnīšu slimību pieaugums, kurus ir grūti ārstēt. Lai tos apkarotu, ir paredzētas pretsēnīšu vielas - dabīgas vai daļēji sintētiskas poliēna antibiotikas. Pirmais pretsēnīšu līdzeklis pagājušā gadsimta vidū bija nistatīns, kas tika izolēts no streptomicītu kultūras. Šajā periodā medicīnas praksē tika iekļautas daudzas poliēna antibiotikas, kas iegūtas no dažādām sēnīšu kultūrām - grizeofulvīns, levorīns un citas. Tagad jau ir izmantoti ceturtās paaudzes poliēni. Tās ieguva savu parasto nosaukumu, pateicoties vairāku dubultsaišu klātbūtnei molekulās.
Poliēna antibiotiku darbības mehānisms ir saistīts ar ķīmisko saišu veidošanos ar sēnīšu šūnu membrānu sterīniem. Tādējādi poliēna molekula tiek integrēta šūnas membrānā un veido jonu stieples kanālu, caur kuru šūnas sastāvdaļas iziet uz ārpusi, izraisot tās izvadīšanu. Poliēni mazās devās ir fungistatiski, bet lielās devās - fungicīds. Tomēr to darbība neattiecas uz baktērijām un vīrusiem.
Polimiksīni ir dabiskas antibiotikas, ko ražo augsnes sporas veidojošas baktērijas. Terapijā viņi atrada pielietojumu pagājušā gadsimta 40. gados. Šīm zālēm ir raksturīga baktericīda iedarbība, ko izraisa mikroorganisma šūnas citoplazmas membrānas bojājumi, izraisot tās nāvi. Polimiksīni ir efektīvi pret gramnegatīvām baktērijām un reti veido ieradumus. Tomēr pārāk augsta toksicitāte ierobežo to izmantošanu terapijā. Šīs grupas savienojumi - polimiksīna B sulfāts un polimiksīna M sulfāts tiek izmantoti reti un tikai kā rezerves zāles.
Antineoplastiskās antibiotikas
Aktinomicīnus ražo dažas mirdzošas sēnītes, un tiem ir citostatiska iedarbība. Dabiskie aktinomicīni ir hromopeptīdi pēc struktūras, kas atšķiras ar aminoskābēm peptīdu ķēdēs, kas nosaka to bioloģisko aktivitāti. Aktinomicīni piesaista īpašu speciālistu uzmanību kā pretvēža antibiotikas. To darbības mehānisms ir saistīts ar pietiekami stabilu zāļu peptīdu ķēžu saišu veidošanos ar mikroorganisma DNS dubultspirāli un rezultātā RNS sintēzes bloķēšanu.
Daktinomicīns, kas iegūts 20. gadsimta 60. gados, bija pirmais pretvēža līdzeklis, ko izmantoja onkoloģiskajā terapijā. Tomēr, ņemot vērā lielo blakusparādību skaitu, šīs zāles lieto reti. Tagad ir iegūtas aktīvākas pretvēža zāles.
Antraciklīni ir ārkārtīgi spēcīgas pretvēža vielas, kas izolētas no streptomicītiem. Antibiotiku darbības mehānisms ir saistīts ar trīskāršu kompleksu veidošanos ar DNS ķēdēm un šo ķēžu pārrāvumu. Ir iespējams arī otrs pretmikrobu iedarbības mehānisms, jo veidojas brīvie radikāļi, kas oksidē vēža šūnas.
No dabiskajiem antraciklīniem var minēt daunorubicīnu un doksorubicīnu. Antibiotiku klasifikācija atbilstoši baktēriju iedarbības mehānismam klasificē tās kā baktericīdas. Tomēr to augstā toksicitāte lika meklēt jaunus savienojumus, kas tika iegūti sintētiski. Daudzas no tām veiksmīgi tiek izmantotas onkoloģijā.
Antibiotikas jau sen ir ienākušas medicīnas praksē un cilvēku dzīvē. Pateicoties viņiem, tika uzvarētas daudzas slimības, kuras daudzus gadsimtus tika uzskatītas par neārstējamām. Pašlaik ir tik daudz šo savienojumu, ka ir nepieciešama ne tikai antibiotiku klasifikācija pēc darbības mehānisma un spektra, bet arī pēc daudzām citām īpašībām.
