Vairāku hemolītisko slimību gadījumā īpašu grupu veido patoloģijas, kas izraisa patoloģisku asins noslieci uz asins recekļu veidošanos. Paaugstināta spēja koagulēt var būt iegūta vai ģenētiska. Saskaņā ar statistiku, visizplatītākie iedzimtas trombofilijas cēloņi ir F2 un F5 gēnu mutācijas, no kurām vienu sauc par "Leidenas faktoru".
Paaugstināta iedzimta koagulopātija vienmēr ir saistīta ar asinsrecē iesaistīto olb altumvielu daudzuma vai struktūras novirzēm. Leidenas mutācijas gadījumā tas ir saistīts ar izmaiņām protrombīna aminoskābju sastāvā, ko kodē asinsreces faktors F5.
Leiden mutācija - kas tas ir?
Medicīnā dažas slimības tiek nosauktas pēc to rašanās cēloņa. Šajā gadījumā patoloģijas nosaukuma raksturs norāda, ka Leidenas mutācija ir pārkāpums, kas saistīts ar patoloģiskām izmaiņāmdaļa no cilvēka genotipa. Fenotipiski tas izpaužas kā viena no koagulācijas faktora patoloģiskas formas sintēze, kas izraisa homeostāzes nobīdi uz pastiprinātu asins recēšanu.
Tādējādi Leidenes mutācija ir iedzimta slimība, kas izpaužas kā nosliece uz patoloģisku trombu veidošanos, kas nosprosto asinsvadus, un to izraisa izmaiņas FV faktoru kodējošā gēnā. Šī defekta simptomātiskā izpausme ir raksturīga tikai nelielam skaitam patoloģijas nesēju, bet trombozes risks ir palielināts visiem.
F5 (Leiden) gēna mutācijas sastopamības biežums ir vienāds gan vīriešiem, gan sievietēm. Šis iedzimtais defekts ir trombozes cēlonis 20-60% gadījumu. No visiem Eiropas iedzīvotājiem 5% cilvēku ir Leidenas mutācija.
Mutācijas vispārīgās īpašības
Leidenas mutācija izpaužas F5 gēna polimorfismā, kas izpaužas kā viena nukleotīda aizstāšana ar citu. Šajā gadījumā adenīns tiek aizstāts ar guanīnu šablona secības pozīcijā G1691A. Rezultātā transkripcijas un translācijas beigās tiek sintezēts proteīns, kura primārā struktūra no sākotnējās (pareizās) versijas atšķiras ar vienu aminoskābi (arginīnu aizstāj ar glutamīnu). Šķiet, ka tā ir neliela atšķirība, bet tieši tas izraisa asinsreces traucējumus.
Lai saprastu saistību starp aminoskābju konversiju F5 proteīnā un hiperkoagulējamību, ir jāsaprot, kā veidojas trombs. Galvenais punkts šajā procesā ir fibrinogēna pārvēršana fibrīnā, pirms tam notiek vesela reakciju ķēde.
Kā veidojas trombs?
Tromba veidošanās pamatā ir fibrinogēna polimerizācija, kā rezultātā veidojas sazarots trīsdimensiju proteīnu pavedienu tīkls, kurā iestrēgst asins šūnas. Tā rezultātā veidojas trombs, kas aizsprosto trauku. Tomēr fibrinogēna molekulas sāk savienoties viena ar otru tikai pēc proteolītiskās aktivācijas, ko veic trombīna proteīns. Tas ir šis proteīns, kas darbojas kā pagrieziena svira asins koagulācijas ķēdē. Tomēr trombīns parasti atrodas asinīs tā prekursora protrombīna veidā, kura aktivizēšanai nepieciešama vesela secīgu reakciju ķēde.
Šajā kaskādē iesaistītās olb altumvielas sauc par recēšanas faktoriem. Viņiem ir romiešu apzīmējumi atbilstoši to atklāšanas secībai. Lielākā daļa faktoru ir olb altumvielas. Katras nākamās reakcijas ķēdes posma aktivatori ir iepriekšējā.
Koagulācijas kaskādes palaišana sākas ar audu faktora iekļūšanu traukā. Pēc tam ķēdē tiek aktivizēti dažādi proteīni, kas galu galā noved pie protrombīna pārvēršanas trombīnā. Katrs kaskādes posms var tikt apturēts attiecīgā inhibitora darbības rezultātā.
V faktors
V faktors ir globulārs plazmas proteīns, kas veidojas aknās un piedalās koagulācijas procesā. Šis proteīns ir atšķirīgssauc par proakcelerīnu.
Pirms trombīna aktivācijas FV proteīnam ir vienpavediena struktūra. Pēc proteolītiskās šķelšanās ar D-domēna noņemšanu molekula iegūst divu apakšvienību konformāciju, kas savienotas ar vājām nekovalentām saitēm. Šo proakcelerīna formu dēvē par FVa.
Aktivizētais FV proteīns darbojas kā Xa asinsreces faktora koenzīms, kas pārvērš protrombīnu par trombīnu. Proakcelerīns kalpo kā šīs reakcijas katalizators, paātrinot to 350 000 reižu. Tādējādi bez faktora V koagulācijas kaskādes pēdējais posms aizņemtu ļoti ilgu laiku.
Mutāciju patoloģiskās darbības mehānisms
Parasto FV proteīnu inaktivē proteīns C, kas stājas spēkā, kad ir jāpārtrauc koagulācija. C faktors saistās ar noteiktu FVa vietu un pārvērš to FV formā, apturot trombīna veidošanās katalīzi. Leidenas mutācijas klātbūtnē tiek sintezēts proteīns, kas nav jutīgs pret proteīna C (APC) darbību, jo aminoskābju aizstāšana notiek tieši mijiedarbības vietā ar inhibitoru. Rezultātā Va faktoru nevar deaktivizēt, ievērojami samazinot negatīvā regulējuma efektivitāti, kas nepieciešama, lai apturētu asins recekļa veidošanos un pēc tam to sašķidrinātu.
Tādējādi varam secināt, ka Leidenas mutācija ir patoloģija, kas izpaužas caur rezistenci pret antikoagulantu darbību un tādējādi palielina trombozes risku. Šo parādību sauc par proteīnu-C-pretestība.
Mutantu proteīna īpašības
Papildus rezistencei pret proteīnu C, F5 gēna polimorfisms piešķir uz tā pamata sintezētajam proteīnam vēl divas īpašības:
- spēja uzlabot protrombīna aktivāciju;
- kofaktora aktivitātes palielināšanās saistībā ar FVIIIa proteīna, kas ir iesaistīts koagulācijas kavēšanā, inaktivāciju.
Tādējādi mutācijas faktors V vienlaikus darbojas divos virzienos. No vienas puses, tas sāk asins koagulācijas procesu, un, no otras puses, tas neļauj regulējošajiem proteīniem to apturēt. Bet tieši apspiešanas (nomāšanas) mehānismi pasargā organismu no daudzu fizioloģisku reakciju patoloģiskām izpausmēm (piemēram, iekaisīgām).
Tādējādi mēs varam teikt, ka Leidenas mutācija ir iedzimta parādība, kas izjauc asins recēšanas regulēšanu, palielinot patoloģisku asins recekļu veidošanās risku, kas kaitē normālai organisma darbībai. Ar šādu patoloģiju vienmēr ir aktīvs viens no koagulācijas faktoriem.
Tomēr katru otro un plaši izplatīto asins recekļu veidošanās šādiem cilvēkiem joprojām nenotiek, jo daudzi proteīni ir iesaistīti asinsrecē, savstarpēji saistīti un ar regulēšanas sistēmām. Tāpēc viena faktora darbības pārtraukšana neizraisa visa koagulācijas inhibīcijas mehānisma radikālu kļūmi. Jebkurā gadījumā V faktors nav galvenā asinsreces sistēmas vadības svira.
Tā rezultātā, apgalvojot, ka Leidenes mutācija ir ģenētisks traucējums, kas neizbēgami izraisa trombofīliju,nepareizi, jo proteīns nedarbojas tieši, bet gan netieši, pārkāpjot negatīvās kontroles mehānismu. Papildus V faktora izslēgšanai organismā ir arī citi veidi, kā apturēt koagulācijas procesu. Tāpēc Leidenas mutācija tikai pasliktina koagulācijas sistēmas dezaktivāciju, nevis to pilnībā iznīcina.
Turklāt patoloģija izpaužas tikai tad, ja asins recekļa veidošanos jau ir ierosinājuši kādi cēloņi. Līdz koagulācijas kaskādes sākumam mutanta proteīna klātbūtne neizraisa nekādas izmaiņas organismā.
Patoģenēze un simptomi
Lielākajā daļā gadījumu Leidenes mutācijai nav nekādu simptomātisku izpausmju. Pārvadātājs var dzīvot mierīgi, pat nenojaušot par tā esamību. Bet dažreiz mutācijas klātbūtne izraisa periodisku asins recekļu veidošanos. Šajā gadījumā simptomi būs atkarīgi no asins recekļu atrašanās vietas.
Trombozes attīstības risks ir atkarīgs no mutējošo F5 gēnu skaita. Vienas kopijas klātbūtne palielina patoloģisku trombu veidošanās iespējamību 8 reizes, salīdzinot ar parastā genotipa īpašnieku šajā lokusā. Šajā gadījumā Leidenes mutācija tiek uzskatīta par heterozigotu. Ja genotipā ir homozigota (divas mutācijas gēna kopijas), trombofilijas risks palielinās līdz pat 80 reizēm.
Visbiežāk Leidenas mutācijas simptomātisku izpausmi provocē citi trombozes faktori, tai skaitā:
- aprites samazināšanās;
- nopietnas sirds un asinsvadu sistēmas patoloģijas;
- mazkustīgs dzīvesveids;
- hormonu aizstājterapijas lietošana(HRT);
- operācijas;
- grūtniecība.
Patoloģiska recēšana notiek 10% mutāciju nesēju. Visbiežāk sastopamā patoloģija izpaužas ar DVT (dziļo vēnu trombozi).
Dziļo vēnu tromboze
Dziļo vēnu tromboze visbiežāk lokalizējas apakšējās ekstremitātēs, bet var attīstīties arī smadzenēs, acīs, nierēs un aknās. Asins recekļu rašanos kājās var pavadīt:
- pietūkums;
- sāpes;
- temperatūras paaugstināšanās;
- apsārtums.
Dažreiz DVT nav simptomātiska.
Virspusējo vēnu tromboze
Virspusējo vēnu tromboze ar Leidenas mutāciju ir daudz retāk sastopama nekā dziļās vēnas. To parasti pavada apsārtums, drudzis un jutīgums tromba vietā.
Treces veidošanās plaušās
Asins recekļa veidošanās plaušās (citādi plaušu embolija) ir viena no bīstamajām Leidenes mutācijas izpausmēm, ko pavada tādi simptomi kā:
- pēkšņs elpas trūkums;
- sāpes krūtīs ieelpojot;
- asiņainas krēpas klepojot;
- tahikardija.
Šī patoloģija ir DVT komplikācija, un tā rodas, kad asins receklis atdalās no venozās sienas un virzās pa sirds labo pusi uz plaušām, bloķējot asins plūsmu.
Mutācijas draudi grūtniecības laikā
Grūtniecības laikā Leidenas mutācijakopā ar nelielu aborta vai priekšlaicīgas dzemdību risku. Sievietēm ar F5 gēna polimorfismu šādu parādību biežums ir 2-3 reizes lielāks. Grūtniecība arī palielina trombozes risku mutācijas nesējiem.
Daži pētījumi liecina, ka Leidenas faktora klātbūtne palielina šādu komplikāciju rašanās iespējamību:
- preeklampsija (augsts asinsspiediens);
- lēna augļa augšana;
- priekšlaicīga placentas atdalīšanās no dzemdes sieniņas.
Neskatoties uz šiem riskiem, lielākajai daļai sieviešu ar šo mutāciju ir normāla grūtniecība. Leidenas faktoram pat ir noteikta priekšrocība, samazinot lielas pēcdzemdību asiņošanas iespējamību. Tomēr visām sievietēm ar Leidenes mutāciju grūtniecības laikā ir ieteicama stingra medicīniska uzraudzība.
Slimību ārstēšana
Leidenas mutācijas ārstēšana tiek veikta tikai trombofīlijas klātbūtnē un ir simptomātiska. Nav iespējams izslēgt slimības cēloni, jo medicīnā nav metožu, kas ļautu mainīt genomu.
Leidenas mutācijas patoloģiskās izpausmes tiek novērstas, lietojot antikoagulantus. Atkārtotas trombozes gadījumā šīs zāles tiek parakstītas regulāri.
