Mikrosomālās oksidācijas lomu organisma dzīvē ir grūti pārvērtēt vai neievērot. Ksenobiotiku (toksisku vielu) inaktivācija, virsnieru hormonu sadalīšanās un veidošanās, līdzdalība olb altumvielu metabolismā un ģenētiskās informācijas saglabāšana ir tikai neliela daļa no zināmajām problēmām, kuras tiek atrisinātas mikrosomu oksidēšanās dēļ. Tas ir autonoms process organismā, kas sākas pēc iedarbīgās vielas ievadīšanas un beidzas ar tās izvadīšanu.
Definīcija
Mikrosomālā oksidācija ir reakciju kaskāde, kas iekļauta ksenobiotiskās transformācijas pirmajā fāzē. Procesa būtība ir vielu hidroksilēšana, izmantojot skābekļa atomus, un ūdens veidošanās. Sakarā ar to sākotnējās vielas struktūra mainās, un tās īpašības var gan nomākt, gan uzlabot.
Mikrosomālā oksidēšana ļauj turpināt konjugācijas reakciju. Šī ir otrā ksenobiotiku transformācijas fāze, kuras beigās organisma iekšienē ražotās molekulas pievienosies jau esošajai funkcionālajai grupai. Dažkārt veidojas starpvielas, kas izraisa aknu šūnu bojājumus, nekrozi un audu onkoloģisko deģenerāciju.
Oksidāzes tipa oksidēšana
Mikrosomu oksidēšanās reakcijas notiek ārpus mitohondrijiem, tāpēc tie patērē apmēram desmit procentus no visa organismā nonākošā skābekļa. Galvenie fermenti šajā procesā ir oksidāzes. To struktūrā ir metālu atomi ar mainīgu valenci, piemēram, dzelzs, molibdēns, varš un citi, kas nozīmē, ka tie spēj pieņemt elektronus. Šūnā oksidāzes atrodas īpašās pūslīšos (peroksisomās), kas atrodas uz mitohondriju ārējām membrānām un ER (granulārais endoplazmatiskais tīkls). Substrāts, nokrītot uz peroksisomām, zaudē ūdeņraža molekulas, kas pievienojas ūdens molekulai un veido peroksīdu.
Ir tikai piecas oksidāzes:
- monoaminooksigenāze (MAO) - palīdz oksidēt adrenalīnu un citus virsnieru dziedzeros ražotos biogēnos amīnus;
- diaminooksigenāze (DAO) - piedalās histamīna (iekaisuma un alerģiju izraisītāja), poliamīnu un diamīnu oksidēšanā;
- L-aminoskābju oksidāze (tas ir, kreisās puses molekulas);
- D-aminoskābju oksidāze (pa labi rotējošas molekulas);
- ksantīna oksidāze - oksidē adenīnu un guanīnu (slāpekļa bāzes, kas iekļautas DNS molekulā).
Mikrosomālās oksidācijas pēc oksidāzes veida nozīme ir ksenobiotiku likvidēšanai un bioloģiski aktīvo vielu inaktivēšanai. Peroksīda veidošanās, kam ir baktericīda iedarbība un mehāniska attīrīšana traumas vietā, ir blakusparādība, kas ieņem nozīmīgu vietu starp citiem efektiem.
Oksigenāzes tipa oksidēšana
Oksigenāzes tipa reakcijas šūnā notiek arī uz granulētā endoplazmatiskā tīkla un mitohondriju ārējiem apvalkiem. Tam nepieciešami specifiski enzīmi – oksigenāzes, kas mobilizē skābekļa molekulu no substrāta un ievada to oksidētajā vielā. Ja tiek ievadīts viens skābekļa atoms, fermentu sauc par monooksigenāzi vai hidroksilāzi. Ja tiek ievadīti divi atomi (tas ir, vesela skābekļa molekula), fermentu sauc par dioksigenāzi.
Oksigenāzes tipa oksidācijas reakcijas ir daļa no trīskomponentu daudzenzīmu kompleksa, kas ir iesaistīts elektronu un protonu pārnešanā no substrāta, kam seko skābekļa aktivācija. Viss šis process notiek, piedaloties citohromam P450, par ko sīkāk tiks runāts vēlāk.
Oxigenāzes tipa reakciju piemēri
Kā minēts iepriekš, monooksigenāzes oksidēšanai izmanto tikai vienu no diviem pieejamajiem skābekļa atomiem. Otrajā tie pievienojas divām ūdeņraža molekulām un veido ūdeni. Viens šādas reakcijas piemērs ir kolagēna veidošanās. Šajā gadījumā C vitamīns darbojas kā skābekļa donors. Prolīna hidroksilāze no tā paņem skābekļa molekulu un nodod to prolīnam, kas, savukārt, ir iekļauts prokolagēna molekulā. Šis process saistaudiem piešķir spēku un elastību. Ja organismā trūkst C vitamīna, attīstās podagra. Tas izpaužas kā saistaudu vājums, asiņošana, zilumi, zobu zudums, tas ir, kolagēna kvalitāte organismā kļūstzemāk.
Cits piemērs ir hidroksilāzes, kas pārvērš holesterīna molekulas. Šis ir viens no steroīdu hormonu, tostarp dzimumhormonu, veidošanās posmiem.
Zema specifiskās hidroksilāzes
Tās ir hidrolāzes, kas nepieciešamas svešu vielu, piemēram, ksenobiotiku, oksidēšanai. Reakciju jēga ir padarīt šādas vielas vieglāk izvadāmas, šķīstošākas. Šo procesu sauc par detoksikāciju, un tas galvenokārt notiek aknās.
Sakarā ar veselas skābekļa molekulas iekļaušanu ksenobiotikā, reakcijas cikls tiek pārtraukts un viena sarežģīta viela sadalās vairākos vienkāršākos un pieejamākos vielmaiņas procesos.
Reaktīvās skābekļa sugas
Skābeklis ir potenciāli bīstama viela, jo patiesībā oksidēšanās ir sadegšanas process. Kā molekula O2 vai ūdens tā ir stabila un ķīmiski inerta, jo tās elektriskie līmeņi ir pilni un jauni elektroni nevar pievienoties. Bet savienojumi, kuros skābeklī nav visu elektronu pāra, ir ļoti reaģējoši. Tāpēc tos sauc par aktīviem.
Šādi skābekļa savienojumi:
- Monoksīda reakcijās veidojas superoksīds, kas tiek atdalīts no citohroma P450.
- Oksidāzes reakcijās veidojas peroksīda anjons (ūdeņraža peroksīds).
- Išēmijas pārcietušo audu reoksigenācijas laikā.
Spēcīgākais oksidētājs ir hidroksilgrupa, tābrīvā formā pastāv tikai vienu sekundes miljondaļu, taču šajā laikā daudzām oksidatīvām reakcijām ir laiks iziet cauri. Tā īpatnība ir tāda, ka hidroksilgrupa iedarbojas uz vielām tikai tajā vietā, kur tas veidojies, jo tas nevar iekļūt audos.
Superoksidāns un ūdeņraža peroksīds
Šīs vielas ir aktīvas ne tikai veidošanās vietā, bet arī zināmā attālumā no tām, jo spēj iekļūt šūnu membrānās.
Hidroksigrupa izraisa aminoskābju atlikumu oksidāciju: histidīnu, cisteīnu un triptofānu. Tas noved pie enzīmu sistēmu inaktivācijas, kā arī transporta proteīnu pārtraukšanas. Turklāt aminoskābju mikrosomālā oksidēšanās noved pie nukleīna slāpekļa bāzu struktūras iznīcināšanas, un rezultātā cieš šūnas ģenētiskais aparāts. Oksidējas arī taukskābes, kas veido šūnu membrānu bilipīda slāni. Tas ietekmē to caurlaidību, membrānas elektrolītu sūkņu darbību un receptoru atrašanās vietu.
Mikrosomu oksidācijas inhibitori ir antioksidanti. Tie ir atrodami pārtikā un tiek ražoti organismā. Vispazīstamākais antioksidants ir E vitamīns. Šīs vielas var kavēt mikrosomu oksidāciju. Bioķīmija apraksta mijiedarbību starp tām saskaņā ar atgriezeniskās saites principu. Tas ir, jo vairāk oksidāžu, jo spēcīgāk tās tiek nomāktas, un otrādi. Tas palīdz saglabāt līdzsvaru starp sistēmām un iekšējās vides noturību.
Elektriskā transporta ķēde
Mikrosomālajai oksidācijas sistēmai nav citoplazmā šķīstošu komponentu, tāpēc visi tās fermenti tiek savākti uz endoplazmatiskā tīkla virsmas. Šī sistēma ietver vairākus proteīnus, kas veido elektrotransporta ķēdi:
- NADP-P450 reduktāze un citohroms P450;
- PĀRĀK citohroma B5 reduktāzes un citohroma B5;
- steatoryl-CoA desaturāze.
Lielākajā daļā gadījumu elektronu donors ir NADP (nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfāts). To oksidē NADP-P450 reduktāze, kas satur divus koenzīmus (FAD un FMN), lai pieņemtu elektronus. Ķēdes beigās FMN tiek oksidēts ar P450.
Cytochrome P450
Šis ir mikrosomu oksidācijas enzīms, hēmu saturošs proteīns. Saista skābekli un substrātu (parasti tas ir ksenobiotiķis). Tās nosaukums ir saistīts ar gaismas absorbciju no viļņa garuma 450 nm. Biologi to ir atraduši visos dzīvajos organismos. Šobrīd ir aprakstīti vairāk nekā vienpadsmit tūkstoši proteīnu, kas ir daļa no citohroma P450 sistēmas. Baktērijās šī viela ir izšķīdusi citoplazmā, un tiek uzskatīts, ka šī forma ir evolucionāri senākā nekā cilvēkiem. Mūsu valstī citohroms P450 ir parietāls proteīns, kas fiksēts uz endoplazmatiskās membrānas.
Šīs grupas enzīmi ir iesaistīti steroīdu, žults un taukskābju, fenolu metabolismā, ārstniecisko vielu, indes vai medikamentu neitralizācijā.
Mikrosomālās oksidācijas īpašības
Mikrosomu procesioksidācijām ir plaša substrāta specifika, un tas, savukārt, ļauj neitralizēt dažādas vielas. Vienpadsmit tūkstošus citohroma P450 proteīnu var salocīt vairāk nekā simt piecdesmit šī enzīma izoformās. Katram no tiem ir liels skaits substrātu. Tas ļauj organismam atbrīvoties no gandrīz visām kaitīgajām vielām, kas veidojas tā iekšienē vai nāk no ārpuses. Mikrosomu oksidācijas enzīmi, kas rodas aknās, var darboties gan lokāli, gan ievērojamā attālumā no šī orgāna.
Mikrosomālās oksidācijas aktivitātes regulēšana
Mikrosomu oksidēšanās aknās tiek regulēta ziņneša RNS, pareizāk sakot, tās funkcijas – transkripcijas līmenī. Visi citohroma P450 varianti, piemēram, tiek ierakstīti DNS molekulā, un, lai tas parādītos EPR, ir nepieciešams “pārrakstīt” daļu informācijas no DNS uz messenger RNS. Pēc tam mRNS tiek nosūtīta uz ribosomām, kur veidojas olb altumvielu molekulas. Šo molekulu skaits ir ārēji regulēts un ir atkarīgs no dezaktivējamo vielu daudzuma, kā arī no nepieciešamo aminoskābju klātbūtnes.
Līdz šim ir aprakstīti vairāk nekā divi simti piecdesmit ķīmiski savienojumi, kas aktivizē mikrosomālo oksidāciju organismā. Tajos ietilpst barbiturāti, aromātiskie ogļhidrāti, spirti, ketoni un hormoni. Neraugoties uz šo šķietamo daudzveidību, visas šīs vielas ir lipofīlas (taukos šķīstošas), un tāpēc tās ir jutīgas pret citohromu P450.
