Hēms ir porfirīns, kura molekulas centrā atrodas dzelzs joni Fe2+, kurus struktūrā iekļauj divas kovalentās un divas koordinācijas saites. Porfirīni ir četru kausētu pirolu sistēma ar metilēna savienojumiem (-CH=).
Hēma molekulai ir plakana struktūra. Oksidācijas process pārvērš hēmu par hematīnu, ko apzīmē ar Fe3+.
Dārgakmeņu izmantošana
Hēma ir prostatas grupa, kurā ietilpst ne tikai hemoglobīns un tā atvasinājumi, bet arī mioglobīns, katalāze, peroksidāze, citohromi, triptofāna pirolāzes enzīms, kas katalizē troptofāna oksidēšanos par formilkinurenīnu. Gemma saturā ir trīs līderi:
- eritrocīti, kas sastāv no hemoglobīna;
- muskuļu šūnas, kurām ir mioglobīns;
- aknu šūnas ar citohromu P450.
Atkarībā no šūnu funkcijas mainās proteīna veids, kā arī porfirīns hēmā. Hemoglobīna hēms ietver protoporfirīnu IX, un citohroma oksidāze satur formilporfirīnu.
Kā veidojas hēms?
Olb altumvielu ražošana notiek visos ķermeņa audos, bet visproduktīvākā hēma sintēze notiek divos orgānos:
- kaulu smadzenes ražo komponentu, kas nav proteīns hemoglobīna ražošanai;
- hepatocīti ražo izejvielas citohromam P450.
Mitohondriju matricā no piridoksāla atkarīgais enzīms aminolevulināta sintāze ir 5-aminolevulīnskābes (5-ALA) veidošanās katalizators. Šajā posmā glicīns un sucinil-CoA, Krebsa cikla produkts, ir iesaistīti hēma sintēzē. Hēms kavē šo reakciju. Dzelzs, gluži pretēji, izraisa reakciju retikulocītos ar saistoša proteīna palīdzību. Ar piridoksāla fosfāta trūkumu aminolevulināta sintāzes aktivitāte samazinās. Kortikosteroīdi, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, barbiturāti un sulfonamīdi ir aminolevulināta sintāzes stimulatori. Reakcijas izraisa palielināts citohroma P450 hēma patēriņš šīs vielas ražošanai aknās.
5-aminolevulīnskābe jeb porfobilinogēna sintāze nonāk citoplazmā no mitohondrijiem. Šis citoplazmas enzīms papildus porfobilinogēna molekulai satur vēl divas 5-aminolevulīnskābes molekulas. Hēma sintēzes laikā reakciju kavē hēms un svina joni. Tāpēc paaugstināts 5-aminolevulīnskābes līmenis urīnā un asinīs nozīmē saindēšanos ar svinu.
Citoplazmā notiek četru porfibilinogēna molekulu deaminācija no porfobilinogēndeamināzes līdz hidroksimetilbilānam. Turklāt molekula var pārvērsties par upoporfirinogēnu I un dekarboksilēt par koproporfirinogēnu I. Uroporfirinogēnu III iegūst hidroksimetilbilāna dehidratācijas procesā, izmantojot šī enzīma kosintāzes enzīmu.molekulas.
Uroporfirinogēna dekarboksilēšana par koproporfirinogēnu III turpinās citoplazmā, lai turpmāk atgrieztos šūnu mitohondrijās. Tajā pašā laikā koproporfirinogēna III oksidāze dekarboksilē protoporfirinogēna IV molekulas (+ O2, -2CO2), tālāk oksidējot (-6H+) līdz protoporfirīnam V ar protoporfirīna oksidāzes palīdzību. Fe2+ iekļaušana ferohelatāzes enzīma pēdējā stadijā protoporfirīna V molekulā pabeidz hēma sintēzi. Dzelzs nāk no feritīna.
Hemoglobīna sintēzes iezīmes
Hemoglobīna ražošana ir hēma un globīna ražošana:
- hēma attiecas uz protēžu grupu, kas nodrošina atgriezenisku skābekļa saistīšanos ar hemoglobīnu;
- globīns ir proteīns, kas ieskauj un aizsargā hēma molekulu.
Hēma sintēzē ferments ferohelatāze pievieno dzelzi protoporfirīna IX struktūras gredzenam, veidojot hēmu, kura zemais līmenis ir saistīts ar anēmiju. Dzelzs deficīts, kas ir visizplatītākais anēmijas cēlonis, samazina hema veidošanos un atkal samazina hemoglobīna līmeni asinīs.
Vairākas zāles un toksīni tieši bloķē hema sintēzi, neļaujot fermentiem piedalīties tā biosintēzē. Zāļu sintēzes kavēšana ir izplatīta bērniem.
Globīna veidošanās
Divas dažādas globīna ķēdes (katrai ir sava hēma molekula) apvienojas, veidojot hemoglobīnu. Pirmajā embrioģenēzes nedēļā alfa ķēde apvienojas ar gamma ķēdi. Pēc bērna piedzimšanas apvienošanāsnotiek ar beta ķēdi. Tā ir divu alfa ķēžu un divu citu kombinācija, kas veido visu hemoglobīna molekulu.
Alfa un gamma ķēžu kombinācija veido augļa hemoglobīnu. Divu alfa un divu beta ķēžu kombinācija dod "pieaugušo" hemoglobīnu, kas dominē asinīs 18-24 nedēļas no dzimšanas brīža.
Divu ķēžu savienojums veido dimēru – struktūru, kas neefektīvi transportē skābekli. Abi dimēri veido tetramēru, kas ir hemoglobīna funkcionālā forma. Biofizikālo īpašību komplekss kontrolē skābekļa uzņemšanu plaušās un tā izdalīšanos audos.
Ģenētiskie mehānismi
Gēni, kas kodē alfa globīna ķēdes, atrodas 16. hromosomā, nevis alfa ķēdes - 11. hromosomā. Attiecīgi tos sauc par "alfa globīna lokusu" un "beta globīna lokusu". Abu gēnu grupu izpausmes ir cieši līdzsvarotas normālai eritrocītu darbībai. Nelīdzsvarotība izraisa talasēmijas attīstību.
Katrā 16. hromosomā ir divi alfa globīna gēni, kas ir identiski. Tā kā katrai šūnai ir divas hromosomas, parasti ir četri no šiem gēniem. Katrs ražo vienu ceturtdaļu no globīna alfa ķēdēm, kas nepieciešamas hemoglobīna sintēzei.
Lokusa beta-globīna lokusa gēni atrodas secīgi, sākot no vietas, kas ir aktīva embrionālās attīstības laikā. Secība ir šāda: epsilon gamma, delta un beta. Ir divas gamma gēna kopijaskatra hromosoma 11, un pārējās atrodas atsevišķos eksemplāros. Katrā šūnā ir divi beta globīna gēni, kas izsaka proteīna daudzumu, kas precīzi atbilst katram no četriem alfa globīna gēniem.
Hemoglobīna pārvērtības
Līdzsvarošanas mehānisms ģenētiskā līmenī medicīnai joprojām nav zināms. Ievērojams daudzums augļa hemoglobīna tiek uzglabāts bērna ķermenī 7-8 mēnešus pēc dzimšanas. Lielākajai daļai cilvēku pēc zīdaiņa vecuma augļa hemoglobīna daudzums ir tikai neliels daudzums, ja tāds ir.
Divu alfa un beta gēnu kombinācija rada normālu pieaugušo hemoglobīnu A. Delta gēns, kas atrodas starp gamma un beta 11. hromosomu, ražo nelielu daudzumu delta globīna bērniem un pieaugušajiem - hemoglobīnu A2, kas ir mazāks. nekā 3% vāveres.
ALK attiecība
Hēma veidošanās ātrumu ietekmē aminolevulīnskābes jeb ALA veidošanās. Sintāze, kas sāk šo procesu, tiek regulēta divos veidos:
- allostēriski ar efektorenzīmu palīdzību, kas veidojas pašas reakcijas laikā;
- enzīmu ražošanas ģenētiskajā līmenī.
Hēma un hemoglobīna sintēze kavē aminolivulināta sintāzes veidošanos, veidojot negatīvu atgriezenisko saiti. Steroīdu hormoni, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, antibiotikas sulfonamīdi stimulē sintāzes veidošanos. Ņemot vērā medikamentu lietošanu, palielinās hēma uzņemšana citohroma P450 sistēmā, kas ir svarīga šo savienojumu ražošanai aknās.
Hēmas ražošanas faktori
Ieslēgtshēma sintēzes regulēšanu caur ALA sintāzes līmeni atspoguļo citi faktori. Glikoze palēnina ALA sintāzes aktivitātes procesu. Dzelzs daudzums šūnā ietekmē sintēzi translācijas līmenī.
MRNA ir matadata cilpa tulkošanas sākuma vietā - pret dzelzi jutīgs elements. Dzelzs sintēzes līmeņa pazemināšanās apstājas, augstā līmenī proteīns mijiedarbojas ar dzelzs, cisteīna un neorganiskā sēra kompleksu, kas nodrošina līdzsvaru starp hēma un ALA veidošanos.
Sintēzes traucējumi
Pārkāpums bioķīmijas hēmas sintēzes procesā izpaužas kā viena no enzīmu deficīts. Rezultāts ir porfīrijas attīstība. Slimības iedzimtā forma ir saistīta ar ģenētiskiem traucējumiem, savukārt iegūtā forma attīstās toksisku zāļu un smago metālu sāļu ietekmē.
Enzīmu deficīts izpaužas aknās vai eritrocītos, kas ietekmē porfīrijas grupas definīciju – aknu vai eritropoētiskā. Slimība var rasties akūtā vai hroniskā formā.
Hēmas sintēzes traucējumi ir saistīti ar starpproduktu - porfirinogēnu uzkrāšanos, kas tiek oksidēti. Uzkrāšanās vieta ir atkarīga no lokalizācijas – eritrocītos vai hepatocītos. Porfīrijas diagnosticēšanai tiek izmantots produktu uzkrāšanās līmenis.
Toksiskie porfirinogēni var izraisīt:
- neiropsihiski traucējumi;
- ādas bojājumi fotosensitivitātes dēļ;
- aknu retikuloendoteliālās sistēmas traucējumi.
Urīns kļūst purpursarkans ar porfirīniemēna. Aminolevulināta sintāzes pārpalikums narkotiku ietekmē vai steroīdu hormonu veidošanās pusaudža gados var izraisīt slimības paasinājumu.
Porfīrijas sugas
Akūta intermitējoša porfīrija ir saistīta ar defektu gēnā, kas kodē deamināzi un izraisa 5-ALA un porfobilinogēna uzkrāšanos. Simptomi ir tumšs urīns, elpošanas muskuļu parēze, sirds mazspēja. Pacients sūdzas par sāpēm vēderā, aizcietējumiem, vemšanu. Slimību var izraisīt pretsāpju līdzekļu un antibiotiku lietošana.
Iedzimta eritropoētiskā porfīrija ir saistīta ar zemu uroporfirinogēna-III-kosintāzes aktivitāti un augstu uroporfirinogēna-I-sintāzes līmeni. Simptomi ir fotosensitivitāte, kas izpaužas kā plaisas ādā, zilumi.
Iedzimta koproporfīrija ir saistīta ar koproporfirinogēna oksidāzes trūkumu, kas ir iesaistīta koproporfirinogēna III pārvēršanā. Rezultātā ferments gaismā tiek oksidēts par koproporfirīnu. Pacienti cieš no sirds mazspējas un fotosensitivitātes.
Mozaīkas porfīrija ir slimība, kurā ir daļēja bloķēta protoporfirinogēna fermentatīvā pārvēršana par hēmu. Pazīmes ir urīna fluorescence un jutība pret gaismu.
Tardora ādas porfīrija parādās ar aknu bojājumiem uz alkoholisma un pārmērīga dzelzs fona. Augsta I un III tipa uroporfirīna koncentrācija tiek izvadīta ar urīnu, piešķirot tam sārtu krāsu un izraisot fluorescenci.
Erytropoētisko protoporfīriju provocē zemsferohelatāzes enzīma aktivitāte mitohondrijās, kas ir dzelzs avots hema sintēzei. Simptomi ir akūta nātrene ultravioletā starojuma ietekmē. Augsts protoporfirīna IX līmenis parādās eritrocītos, asinīs un izkārnījumos. Nenobriedušas sarkanās asins šūnas un āda bieži fluorescē sarkanā gaismā.
