Pretvēža imunitātes izpēte un tās pasliktināšanos izraisošo faktoru likvidēšana ir svarīgas mūsdienu medicīnas problēmas. Ļaundabīgi audzēji attīstītajās valstīs ieņem vienu no vadošajām vietām starp nāves un invaliditātes cēloņiem. Parasti dalīšanās un mirstošo šūnu skaita līdzsvars tiek dabiski regulēts. Ja šūnu reprodukcija kļūst nekontrolēta, rodas ļaundabīgi audzēji. Šī procesa kontroles mehānisms, ko veic imūnsistēma, ir atkarīgs no vairākiem faktoriem, kas nomāc vai stimulē pārmērīgas dalīšanās procesu.
Vispārīgs apraksts
Ar imunitāti parasti saprot dzīva organisma aizsargmehānismu kopumu pret svešķermeņu negatīvo ietekmi. Visbiežāk šie procesi ir saistīti ar infekcijas (baktēriju, vīrusu, sēnīšu, vienšūņu) slimībām. Tomēr ir arī citi aizsardzības veidi, no kuriem viens ir pretvēža imunitāte.
Jebkuras dzīvesveida aktivitātēsķermenim ir brīži, kad nepieciešama ātra šūnu dalīšanās (traumas, iekaisumi un citi). Attīstoties noteiktai imūnās atbildes reakcijai, pret antigēna (ar antivielu saistītā molekula) iedarbību jutīgo šūnu skaits palielinās vairākus tūkstošus reižu. Parastā procesa gaitā pēc šīs reakcijas pabeigšanas paātrinātā šūnu dalīšanās apstājas.
Ļaundabīgam audzējam raksturīgs šī mehānisma pārkāpums. Šūnu reprodukcija turpinās pastāvīgi un tai ir neatkarīgs raksturs. Pakāpeniski skartajā orgānā tiek aizstāti normāli audi, un audzējs izaug apkārtējās vietās. Pārvietojoties pa asinsriti, audzēja šūnas turpina dalīties citās vietās, kas izraisa metastāžu parādīšanos. Šo nepārtrauktās dalīšanās defektu manto visi audzēja šūnu pēcteči. To membrānas ir pārveidotas tā, ka cilvēka ķermenis uztver objektus kā svešus.
No otras puses, organismā ir veids, kas var apturēt šo procesu – pretvēža imunitāte. Imunoloģijā audzēju rašanās ir pierādījums tam, ka ir noticis dabiskā aizsardzības mehānisma pārkāpums.
Atklājumu vēsture
Pat 18. gadsimtā tika novērots, ka dažiem pacientiem, kuriem bija infekcijas slimības, ļaundabīgie audzēji pazuda. 19. gadsimta beigās amerikāņu onkologs ķirurgs Viljams Kolijs identificēja saistību starp inficēšanos ar hemolītisko streptokoku Streptococcus pyogenes un audzēju samazināšanos (un dažos gadījumos pat pilnīgu izzušanu).ļaundabīgs raksturs. Viņš izstrādāja vēža vakcīnu, pamatojoties uz šīm baktērijām, lai ārstētu pacientus ar sarkomu. Tajā laikā pretvēža imunitātes mehānismi imunoloģijā vēl nebija zināmi, tāpēc viņa darbs tika pakļauts spēcīgai kritikai un pēc tam tika aizmirsts gandrīz uz 100 gadiem.
20. gadsimta vidū tika atklāts, ka liposaharīdu makromolekulu, kas veido mikrobu šūnu membrānas, ieviešana var izraisīt audzēju nāvi. Tomēr 70. gados. 20. gadsimts zinātnieki ir noskaidrojuši, ka šo procesu neizraisa pats liposaharīds, bet gan proteīna faktors (audzēja nekrozes faktors jeb TNF), ko rada šāda veida imūnsistēmas šūnas, saskaroties ar mikrobiem:
- aktivizēti makrofāgi;
- neitrofīli;
- T-limfocīti;
- mast cell;
- astrocīti;
- NK šūnas (dabiskas killer šūnas).
Saistība starp imunitāti un audzēja veidošanos
Par saikni starp imunitātes stāvokli un ļaundabīgo audzēju attīstību liecina šādi fakti:
- palielināta šādu audzēju izplatība pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu, kā arī gados vecākiem cilvēkiem (kas saistīts ar organisma aizsargspējas samazināšanos);
- konkrētu pret audzēja antigēniem jutīgu antivielu un T-šūnu noteikšana pacientiem;
- pretvēža imunitātes un imūnproliferatīvu slimību veidošanās iespēja (ar mākslīgu antivielu ievadīšanu un attiecīgi imūnsupresiju).
Imunitātes aizsargfunkcija ir ne tikai svešķermeņu (vīrusu, sēnīšu un baktēriju) iznīcināšana, bet arī mutantu šūnas, no kurām veidojas audzēji. Tiem ir raksturīga antigēna specifika, kas ir atkarīga no audzēja cēloņa:
- vīrusi (papilomas, leikēmija un citi);
- ķīmiski kancerogēni (metilholantrēns, benzopirēns, aflatoksīni un citi);
- endokrīnie traucējumi (vielmaiņas imūnsupresija);
- fiziskie vides faktori (visu veidu starojums).
Dabiskā pretvēža imunitāte ļoti maz ietekmē jau izveidojušos ļaundabīgo audzēju. Tas ir saistīts ar šādiem faktoriem:
- ātra audzēja augšana, pirms imūnspēku aktivizēšanās;
- izolācija ar audzēja šūnām antigēnus, kas saista atbilstošos receptorus uz killer limfocītu virsmas;
- šūnu imunitātes nomākšana ar audzēju.
Darbības princips
Pretvēža imunitātes mehānisms medicīnas zinātnē joprojām ir maz izprotams. Neskatoties uz to, ka ir identificēta tā aizsargfunkcija, antivielas var atspoguļot audzēja antigēnus, neizraisot ļaundabīgo šūnu iznīcināšanu. Dažos gadījumos imūnterapija pat dod pretēju rezultātu, izraisot augšanas pieaugumu.
Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām aktivētajiem makrofāgiem un killer šūnām ir galvenā loma šajā procesā. Pretvēža imunitātes iezīme ir tāko raksturo sarežģīts saimniekorganisma un audzēja mijiedarbības mehānisms. Ir 4 galvenās faktoru grupas:
- Antiblastoma - humorāla un šūnu (T-limfocīti, TNF, makrofāgi, NK- un K-šūnas, specifiskas antivielas, interferoni, interleikīni), kas nomāc audzēja attīstību un iznīcina tā šūnas.
- Audzēja imūnrezistence vai tā spēja pretoties pretvēža imunitātei.
- Problastoma: imūnsupresīva (makrofāgu un limfocītu ražotas vielas-supresori; hormoniem līdzīgi savienojumi, interleikīns-10, cirkulējoši imūnkompleksi, TGFβ grupas proteīni, kas sastāv no antigēniem, antivielām un komplementa komponentiem); uzlabo imunitāti (TNF, ko ražo makrofāgi; gamma-interferons, interleikīni 2 un 6, endotēlija augšanas faktors; imūndeficīta stāvokļi).
Efektormehānismi
Pretvēža imunitātes efektormehānismu galvenā funkcija ir bloķēt un iznīcināt patogēnus. Ir 2 receptoru grupas, kas selektīvi saistās ar specifiskiem antigēniem. Pamatojoties uz to, tiek izdalīti arī 2 veidu efektormehānismi:
- Humorals, funkcionē šķīstošo (humorālo) faktoru dēļ - antivielas, kas saistās un noņem antigēnu.
- Šūnu (no antivielām neatkarīga), realizēta ar imūnsistēmas šūnu līdzdalību, no kurām svarīgākās ir T-limfocīti, makrofāgi, NK-šūnas. Tie tieši iznīcina svešas, inficētas un audzēju šūnas.
Ja patoloģiski izmainīta šūna izvairījās no nāves efektormehānismu ietekmē, tad var sākties līdzsvara periods starp tās dalīšanos un nospiedošo imunitātes ietekmi. Progresējot ļaundabīgajam procesam, audzēja audi izkļūst no imūnmehānismu kontroles.
Svarīgāko lomu šūnu dalīšanās nomākšanā spēlē 2 veidu limfocīti, kas izraisa nekrozes procesu - T-limfocīti un NK-šūnas, kas atpazīst stresa molekulas, kuras audzēji atbrīvo. T-limfocīti veidojas ilgākā laikā, un to prekursori atpazīst audzēja antigēnus. Th1-limfocīti iedarbina iekaisuma mehānismu, kas izraisa makrofāgu aktivāciju. Pēdējo sekrēcijas produkti veicina vietējās asins piegādes traucējumus audos, kas arī izraisa audzēja audu nāvi.
T-limfocītu līdzdalība izpaužas ļaundabīga audzēja impregnācijā ar limfoīdām šūnām, kuras iznīcina tās šūnas šķīdināšanas vai citolīzes ceļā. Limfocītu aktivācija notiek citokīnu – olb altumvielu informācijas molekulu – iedarbībā, ar kurām tie kopā iekļūst audzējā.
Gamma-interferonam ir arī liela nozīme starp iekšējiem faktoriem, kas raksturīgi cilvēka organisma imūnsistēmai. Tās funkcijas ir šādas:
- Audzēja šūnu dalīšanās nomākšana.
- Viņu ieprogrammētās nāves procesa aktivizēšana.
- Stimulējot citokīnu veidošanos, kas piesaista T-limfocītus audzējiem.
- Makrofāgu aktivizēšana un T-palīgu attīstība,nepieciešams, lai stiprinātu pretvēža imunitāti.
- Jaunu asinsvadu veidošanās nomākšana, kas pasliktina audzēja uzturu un veicina tā šūnu ātrāku nāvi.
Antineoplastiskā imunitāte: tās zemās efektivitātes iemesli
Ļaundabīgo audzēju augšana un to rezistence pret imunitāti ir izskaidrojama ar šādiem iemesliem:
- vāja spēja izraisīt imūnreakciju audzēja antigēnos;
- imūnrezistentu audzēju šūnu izdzīvošana (dabiskā atlase);
- pastāvīga antigēnu modifikācija;
- kapsulas klātbūtne audzējā;
- audzēja antigēnu sekrēcija šķīstošā veidā, kā rezultātā tiek nomākta imūnā atbilde;
- Audzēju atrašanās vietās, kur antigēna rašanās neizraisa iekaisuma imūnreakciju (tā sauktā "priviliģētā" lokalizācija - kaulu smadzenes, nervu, endokrīnās un reproduktīvās sistēmas, aizkrūts dziedzeris);
- dažu efektorsistēmas komponentu zudums ģenētisku vai iegūtu (sekundāru) imūndeficīta stāvokļu rezultātā;
- problastomas faktoru ražošana audzēja šūnās, kas nomāc imunitāti un veicina audzēja augšanu;
- jaundzimušajiem - efektorsistēmu nenobriedums, kā rezultātā audzēja šūnas netiek atpazītas.
Šie pretvēža imunitātes neefektivitātes mehānismi noved pie tā, ka jaunveidojums kļūst mazāk imunogēns un organisms to neuztver.kā svešs elements. Tā rezultātā aizsargreakcija tiek samazināta. Imūnmehānismi nevar novest pie jau izveidota ļaundabīga audzēja atgrūšanas.
Funkcijas
Pretvēža imunitātes pazīmes ietver:
- Galveno lomu imūnreakcijā spēlē T-limfocīti, makrofāgi un NK šūnas, kas iznīcina audzēja audus. Humorālās imunitātes vērtība ir daudz mazāka.
- Vēža antigēnus atpazīst vai nu tieši makrofāgi un dendrītiskās šūnas, kas ir atbildīgas par iedzimto un adaptīvo imunitāti, vai arī Th1 palīgi.
- Organisma un audzēja mijiedarbība notiek trīs virzienos: dabiska un iegūta rezistence pret ļaundabīgiem audzējiem, audzēja izraisīta imūnsupresija. Šo faktoru kombinācija veido pretvēža imunitāti.
- Ļaundabīgās šūnas dabiskās atlases procesā iegūst aizsardzības mehānismus pret iedzimto imunitāti. Viņu jaunais fenotips veidojas, neoplazma attīstās.
Ar audzēju saistītie antigēni tiek iedalīti 2 grupās – pirmais veids (raksturīgs daudziem jaunveidojumu veidiem, ir vīrusu izcelsmes) un otrais, ļoti specifisks un atrodams visiem pacientiem ar šāda veida audzējiem.
Viena no pretvīrusu un pretvēža imunitātes kopīgajām iezīmēm ir tā, ka tā ir gan specifiska, tas ir, vērsta pret noteikta veida patogēniem, gan nespecifiska (iznīcina visussvešs ķermenim). Nespecifiski faktori ir mononukleārās un NK šūnas, kas aktivizētas interleikīna 2 un interferonu ietekmē, kā arī limfokīnu aktivētas killer šūnas un citokīni.
Imūndiagnostika
Pēdējos gados medicīnā tiek izmantota ļaundabīgo audzēju imūndiagnostika. Tas ir balstīts uz šādu olb altumvielu savienojumu noteikšanu asinīs:
- antigēni, kas saistīti ar audzējiem;
- antivielas;
- limfocīti, kas ir jutīgi pret audzēja antigēniem.
- PSA (prostata).
- P-53 (pūslis).
- SCC (plaušas, barības vads, taisnās zarnas).
- CA-19-9 (aizkuņģa dziedzeris).
- CA-125 (olnīcas).
- CA-15-3 (piena dziedzeris).
Tomēr antivielas pret noteiktu antigēnu vēža slimnieku asinīs tiek noteiktas reti (10% gadījumu). Ar audzēju saistīto antigēnu imūnglobulīni tiek atklāti biežāk - 50% pacientu. Medicīnas zinātnes sabiedrība pašlaik meklē citus antigēnus, kas palīdzētu diagnosticēt vēzi.
Imunoprofilakse un ārstēšana
Lai palielinātu pretvēža imunitāti, tiek izmantoti imūnmodulatori, kas netieši aktivizē imūnsistēmas šūnas:
- Interleikīni 1 un 2. Šie olb altumvielu savienojumipieder pie iekaisuma veicinošo citokīnu (informācijas molekulu) grupas un ir bioloģiski aktīvas vielas, ko ražo leikocīti. Interleikīni ir galvenie imūnās atbildes veidošanās dalībnieki patogēnu ievadīšanas laikā mikrobioloģijā. Pretvēža imunitāte tiek aktivizēta, pateicoties aktīvai limfocītu dalīšanai (T-killers, NK-šūnas, T-palīgi, T-supresori un antivielu ražotāji). Interleikīns 2 arī aktivizē audzēja nekrozes faktora veidošanos.
- Narkotikas no interferonu grupas. Tie stimulē imūnreakciju, uzrādot T-limfocītiem antigēnus, kurus ir uzņēmuši makrofāgi un dendritiskās šūnas. T-palīgi izdala olb altumvielu informācijas molekulas, kas aktivizē citu imūnsistēmas šūnu darbu. Rezultāts ir pretvēža imunitātes palielināšanās. Daži interferonu veidi (gamma interferons) var tieši ietekmēt makrofāgus un slepkavas.
- Adjuvanti. Tās tiek ievadītas kopā ar galvenajām imūnbioloģiskajām zālēm, un tās palīdz uzlabot organisma aizsargspējas. Visbiežāk tos lieto veseliem cilvēkiem, kad tie ir vakcinēti. Viena no pretvēža imunitātes iezīmēm mikrobioloģijā attiecībā uz šāda veida vielām ir tā, ka tās spēj koncentrēt antigēnus uz to virsmas. Tas nodrošina ilgstošāku efektu. Mērķtiecīgai antigēnu piegādei limfātiskās sistēmas orgānos tiek izmantotas liposomas - pūslīši ar lipīdu bioslāņiem. Visizplatītākās vielas šajā grupā ir pilnīgs un nepilnīgs Freunda adjuvants,alumīnija hidroksīds, garais klepus, kas nogulsnēts uz alumīnija alauna; Polioksidonijs.
- Baktēriju šūnu elementi (imūnstimulatori Prodigiosan, Likopid, Romurtide un citi).
Eksperimenti, kas veikti ar dzīvniekiem, liecina, ka, injicējot audzēja antigēnus, veidojas imunoloģiskā atmiņa. Rezultātā transplantētais ļaundabīgais audzējs pēc tam tiek noraidīts. Pēdējos gados medicīnā ir veikta aktīva attīstība, kas ļaus ar vakcinācijas palīdzību izveidot pretvēža imūno atmiņu. Līdz šim šajā virzienā ir izveidots viens vakcinācijas veids - imunitātes paaugstināšanai pret cilvēka papilomas vīrusiem, kas sievietēm izraisa dzemdes kakla vēža rašanos (ārzemju ražošanas "Gardasil" un "Cervarix").
Audzēju veidi
Imunoterapija ir efektīva pret šādiem audzēju veidiem:
- melanoma, kas rodas no melanocītiem - pigmenta šūnām;
- ne-Hodžkina limfomas, kas iegūtas no limfocītiem;
- nieru, taisnās zarnas, olnīcu vēzis;
- mataino šūnu leikēmija (B-limfocītu, b alto asinsķermenīšu bojājumi);
- glioma (smadzeņu audzējs);
- mīksto audu sarkoma, kuras izcelsme ir saistīta ar epitēlija šūnām un saistaudiem.
